Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Sự sẵn có của Tetrahydrobiopterin, chuyển hóa nitric oxide và trạng thái glutathione ở chuột hph-1; những tác động đối với sinh bệnh học và điều trị các trạng thái thiếu hụt tetrahydrobiopterin
Tóm tắt
Tetrahydrobiopterin (BH4) là một đồng yếu tố thiết yếu cho tất cả các isoform của nitric oxide synthase. Trong khi các trạng thái thiếu hụt BH4 đã được xác định là có liên quan đến sự suy giảm chuyển hóa dopamine, serotonin và phenylalanine, còn ít được biết đến về tác động của việc thiếu hụt đồng yếu tố này đối với chuyển hóa nitric oxide (NO). Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã đánh giá tác động của việc thiếu hụt BH4 một phần đối với (a) khả năng có sẵn của glutathione chống oxy hóa trong mô, (b) sản xuất NO cơ bản và (c) sự sinh NO sau khi tiếp xúc với lipopolysaccharide (LPS), được biết đến là làm tăng biểu hiện của loại hình nitric oxide synthase cảm ứng. Sử dụng chuột hph-1, thể hiện tình trạng thiếu hụt BH4 một phần do hoạt động của GTP cyclohydrolase bị suy giảm, chúng tôi báo cáo mức glutathione giảm ở não và thận cũng như bằng chứng cho sự giảm sản xuất NO cơ bản ở ngoại vi (được đánh giá qua nồng độ nitrate cộng nitrite trong huyết tương). Sau khi tiêm LPS, sản xuất NO ngoại vi tăng lên. Tuy nhiên, nồng độ nitrate cộng nitrite trong huyết tương đạt được đã giảm đáng kể ở chuột hph-1. Hơn nữa, việc tiêm LPS gây mất glutathione ở cả gan và thận của cả chuột hoang dã và chuột hph-1. Kết luận rằng việc thay thế đồng yếu tố, đủ để hoàn toàn khắc phục tình trạng thiếu hụt BH4 tế bào, có thể hữu ích cho bệnh nhân mắc các lỗi bẩm sinh về chuyển hóa BH4.
Từ khóa
#Tetrahydrobiopterin #nitric oxide #glutathione #chuột hph-1 #chuyển hóaTài liệu tham khảo
Auerbach G, Nar H (1997) The pathway from GTP to tetrahydrobiopterin: three-dimensional structures of GTP cyclohydrolase I and 6-pyruvoyl tetrahydrobiopterin synthase. Biol Chem 378: 185–192.
Barker JE, Strangward HM, Brand MP, et al (1998) Increased inducible nitric oxide synthase protein but limited nitric oxide formation occurs in astrocytes of the hph-1 (tetrahydrobiopterin deficient) mouse. Brain Res. 804: 1–6.
Blau N, Thony B, Cotton RGH, Hyland K (2001a) Disorders of tetrahydrobiopterin and related biogenic amines. In: Scriver CR, Beaudet al, Sly WS, Valle D, eds; Childs B, Kinzler KW, Vogelstein B, assoc, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th edn. New York: McGraw-Hill, 1725–1776.
Blau N, Bonafe L, Thony B (2001b) Tetrahydrobiopterin deficiencies without hyperphenylalaninaemia: diagnosis and genetics of DOPA responsive dystonia and sepiapterin reductase deficiency. Mol Genet Metab 74: 172–185.
Bode VC, McDonald JD, Guenet JL, Simon D (1988) hph-1: a mouse mutant with hereditary hyperphenylalaninaemia induced by ethylnitrosourea mutagenesis. Genetics 118: 299–305.
Bolanos JP, Peuchen S, Heales SJR, Land JM, Clark JB (1994) Nitric oxide mediated inhibition of the mitochondrial electron transport chain in cultured astrocytes. J Neurochem 63: 910–916.
Bolanos JP, Heales SJR, Land JM, Clark JB (1995) Effect of peroxynitrite on the mitochondrial respiratory chain; differential effects of neurones and astrocytes in primary culture. J Neurochem 64: 1965–1972.
Brand MP, Heales SJR, Land JM, Clark JBC (1995) Tetrahydrobiopterin deficiency and nitric oxide metabolism in the hph-1 mouse. J Inherit Metab Dis 18: 33–39.
Brand MP, Briddon A, Land JM, Clark JB, Heales SJR (1996) Impairment of the nitric oxide/cyclic GMP pathway in cerebellar slices prepared from the hph-1 mouse. Brain Res 735: 169–172.
Cai S, Alp N, McDonald D, et al (2002) GTP cyclohydrolase I gene transfer augments intracellular tetrahydrobiopterin in human endothelial cells; effects on nitric oxide synthase activity, protein levels and dimerisation. Cardiovasc Res 55: 838–849.
Canevari L, Land JM, Clark JB, Heales SJR (1999) Stimulation of the brain NO/cyclic GMP pathway by peripheral administration of tetrahydrobiopterin in the hph-1 mouse. J Neurochem 73: 2563–2568.
Cosentino F, Barker JE, Brand MP, et al (2001) Reactive oxygen species mediate endothelium-dependent relaxations in tetrahydrobiopterin-deficient mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 21: 496–502.
Delgado-Esteban M, Almeida A, Medina JM (2002) Tetrahydrobiopterin deficiency increases neuronal vulnerability to hypoxia. J Neurochem 82: 1148–1159.
Foxton RH, Land JM, Heales SJR (2006) Tetrahydrobiopterin availability in Parkinson's and Alzheimer's disease; potential pathogenic mechanisms. Neurochem Res (in press), DOI 10.1007/s11064-006-9201-0.
Gegg ME, Beltran B, Salas-Pino S, et al (2003) Differential effect of nitric oxide on glutathione metabolism and mitochondrial function in astrocytes and neurones; implications for neuroprotection and neurodegeneration. J Neurochem 86: 228–237.
Giovannoni G, Land JM, Keir G, Thompson EJ, Heales SJR (1997) Adaptation of the nitrate reductase and Griess reaction methods for the measurement of serum nitrate plus nitrite levels. Ann Clin Biochem 34: 193–198.
Gross SS, Levi R (1992) Tetrahydrobiopterin synthesis. An absolute requirement for cytokine-induced nitric oxide generation by vascular smooth muscle. J Biol Chem 267: 25722–25729.
Hattori Y, Oka M, Kasai K, Nakanishi N, Shimoda SI (1995) Lipopolysaccharide treatment in vivo induces tissue expression of GTP cyclohydrolase I mRNA. FEBS Lett. 368: 336–338.
Heales SJR (2006) Brain nitric oxide metabolism and tetrahydrobioperin deficiency. In: Hoffman GF, ed. Diseases of Neurotransmission. Heilbronn: SPS Publications, 29–36.
Heales SJR, Bolanos JP (2002) Impairment of brain mitochondrial function by reactive nitrogen species; the role of glutathione in dictating susceptibility. Neurochem Int 40: 469–474.
Heales SJR, Canevari L, Brand MP, Clark JB, Land JM, Hyland K (1999) Cerebrospinal fluid nitrite plus nitrate correlates with tetrahydrobiopterin concentration. J Inherit Metab Dis 22: 221–223.
Howells DW, Hyland K (1987) Direct analysis of tetrahydrobiopterin in cerebrospinal fluid by high-performance liquid chromatography with redox electrochemistry: prevention of autoxidation during storage and analysis. Clin Chim Acta 167: 23–30.
Hyland K, Gunasekera RS, Engle T, Arnold LA (1996) Tetrahydrobiopterin and biogenic amine metabolism in the hph-1 mouse. J Neurochem 48: 1290–1297.
Hyland K, Fryburg JS, Wilson WG, et al (1997) Oral phenylalanine loading in dopa-responsive dystonia: a possible diagnostic test. Neurology 48: 1290–1297.
Ichinose H, Ohye T, Takahashi E, et al (1994) Hereditary progressive dystonia with marked diurinal fluctuation caused by mutation in the GTP cyclohydrolase I gene. Nat Genet 8: 236–242.
Khoo JP, Nicoli T, Alp NJ, Fullerton J, Flint J, Channon KM (2004) Congenic mapping and genotyping of the tetrahydrobiopterin deficienct hph-1 mouse. Mol Genet Metab 82: 251–254.
Kotsonis P, Frohlich LG, Shutenko ZV, Horejsi R, Pfleiderer W (2000) Allosteric regulation of nitric oxide synthase by tetrahydrobiopterin and suppression of autodamaging superoxide. Biochem J 346: 767–776.
McDonald JD, Bode VC (1988) Hyperphenylalaninaemia in the hph-1 mouse mutant. Paediatr Res 23: 63–67.
Riederer PSE, Rausche WD, Schmidt B, Reynold GP, Jellinger K, Youdim MB (1989) Transition metals, ferritin, glutathione, and ascorbic acid in Parkinsonian brains. J Neurochem 52: 515–520.
Stuehr DJ, Pou S, Rosen GM (2001) Oxygen reduction by nitric-oxide synthases. J Biol Chem 276: 14533–14536.
Werner ER, Werner-Felmayer G, Weiss G, Wachter H (1993) Stimulation of tetrahydrobiopterin synthesis by cytokines in human and in murine cells. Adv Exp Med Biol 338: 203–209.
Werner ER, Gorren AC, Heller R, Werner-Felmayer G, Mayer B (2003) Tetrahydrobiopterin and nitric oxide; mechanistic and pharmacological aspects. Exp Biol Med 228: 1291–1302.
Wei CC, Crane BR, Stuehr DJ (2003) Tetrahydrobiopterin radical enzymology. Chem Rev 103, 2365–2383.
Zorzi G, Thony B, Blau N (2002) Reduced nitric oxide metabolites in CSF of patients with tetrahydrobiopterin deficiency. J Neurochem 80: 362–364.