Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
TUFT1 thúc đẩy sự di căn và kháng hóa trị ở ung thư vú ba âm tính thông qua con đường TUFT1/Rab5/Rac1
Tóm tắt
Ung thư vú ba âm tính (TNBC) là một loại ung thư vú (BC) có đặc điểm nổi bật là sự xâm lấn mạnh mẽ và nguy cơ di căn cao. Tuy nhiên, các cơ chế cụ thể liên quan đến các kiểu hình này vẫn chưa được làm rõ. TUFT1 đóng vai trò quan trọng trong BC và ảnh hưởng đến sự phát triển và tồn tại của các tế bào BC. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng TUFT1 trung gian hóa việc định vị lysosome trong tế bào và vận chuyển túi bằng cách điều chỉnh Rab GTPase, nhưng mối liên hệ của hoạt động này ở TNBC thì chưa được biết đến. Do đó, mục tiêu của chúng tôi là nghiên cứu hệ thống vai trò của TUFT1 trong sự di căn và kháng hóa trị của TNBC. Chúng tôi đã đo lường mức độ biểu hiện của TUFT1, Rab5-GTP và Rac1-GTP trong các mẫu TNBC ở người bằng phương pháp nhuộm miễn dịch (IHC) và thực hiện phân tích đơn biến và đa biến. Việc giảm biểu hiện thông qua shRNA và tăng cường biểu hiện, kết hợp với các thử nghiệm transwell, đồng kết tủa miễn dịch, mô hình khối u xeno chuột nude, và các thử nghiệm hoạt động GTP đã được sử dụng cho các nghiên cứu cơ chế sâu hơn. Biểu hiện của TUFT1 có mối tương quan tích cực với Rab5-GTP và Rac1-GTP trong các mẫu TNBC, và sự đồng biểu hiện của TUFT1 và Rab5-GTP dự đoán tiên lượng kém ở bệnh nhân TNBC đã được điều trị hóa trị. Các nghiên cứu cơ chế cho thấy TUFT1 có thể kích hoạt Rab5 bằng cách gắn với p85α, dẫn đến việc kích hoạt Rac1 thông qua việc kéo Tiam1 vào, và đồng thời hạ thấp con đường NF-κB và các yếu tố thúc đẩy apoptosis, cuối cùng thúc đẩy sự di căn và kháng hóa trị ở các tế bào TNBC. Kết quả của chúng tôi cho thấy con đường TUFT1/Rab5/Rac1 có thể là một mục tiêu tiềm năng cho việc điều trị hiệu quả TNBC.
Từ khóa
#ung thư vú ba âm tính #TUFT1 #di căn #kháng hóa trị #Rab5-GTP #Rac1-GTPTài liệu tham khảo
Bianchini G, Balko JM, Mayer IA, Sanders ME, Gianni L. Triple-negative breast cancer: challenges and opportunities of a heterogeneous disease. Nat Rev Clin Oncol. 2016;13(11):674–90.
Kast K, Link T, Friedrich K, Petzold A, Niedostatek A, Schoffer O, et al. Impact of breast cancer subtypes and patterns of metastasis on outcome. Breast Cancer Res Treat. 2015;150(3):621–9.
Bayraktar S, Glück S. Molecularly targeted therapies for metastatic triple-negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2013;138(1):21–35.
Deutsch D, Palmon A, Fisher LW, Kolodny N, Termine JD, Young MF. Sequencing of bovine enamelin (“tuftelin”) a novel acidic enamel protein. J Biol Chem. 1991;266(24):16021–8.
Zhou B, Zhan H, Tin L, Liu S, Xu J, Dong Y, et al. TUFT1 regulates metastasis of pancreatic cancer through HIF1-Snail pathway induced epithelial–mesenchymal transition. Cancer Lett. 2016;382(1):11–20.
Dou C, Zhou Z, Xu Q, Liu Z, Zeng Y, Wang Y, et al. Hypoxia-induced TUFT1 promotes the growth and metastasis of hepatocellular carcinoma by activating the Ca2+/PI3K/AKT pathway. Oncogene. 2019;38(8):1239–55.
Weiguang Liu JD, Zhao M, Zhang L, Jin Z, Chen B. Clinical implications of TUFT1 protein expression and correlation with RelA protein in breast cancer. Int J Clin Exp Pathol. 2017;10(6):6544–51.
Liu W, Zhang L, Jin Z, Zhao M, Li Z, Chen G, et al. TUFT1 is expressed in breast cancer and involved in cancer cell proliferation and survival. Oncotarget. 2017;8(43):74962–74.
Teske C, Schweitzer C, Palamidessi A, Aust DE, Scita G, Weitz J, et al. Modulation of RAB5A early endosome trafficking in response to KRas mediated macropinocytic fluxes in pancreatic cancer cells. Biochem Biophys Res Commun. 2017;493(1):528–33.
Kälin S, Hirschmann DT, Buser DP, Spiess M. Rabaptin5 is recruited to endosomes by Rab4 and Rabex5 to regulate endosome maturation. J Cell Sci. 2015;128(22):4126–37.
Kawasaki N, Isogaya K, Dan S, Yamori T, Takano H, Yao R, et al. TUFT1 interacts with RABGAP1 and regulates mTORC1 signaling. Cell Discov. 2018;4:1.
Zhang Y, Wang Y, Wei Y, Li M, Yu S, Ye M, et al. MiR-129-3p promotes docetaxel resistance of breast cancer cells via CP110 inhibition. Sci Rep. 2015;5:15424.
Liu W, Chen G, Sun L, Zhang Y, Han J, Dai Y, et al. TUFT1 Promotes triple negative breast cancer metastasis, stemness, and chemoresistance by up-regulating the Rac1/beta-catenin pathway. Front Oncol. 2019;9:617.
Kanno E, Ishibashi K, Kobayashi H, Matsui T, Ohbayashi N, Fukuda M. Comprehensive screening for novel Rab-binding proteins by GST pull-down assay using 60 different mammalian Rabs. Traffic. 2010;11(4):491–507.
Mani M, Lee UH, Yoon NA, Kim HJ, Ko MS, Seol W, et al. Developmentally regulated GTP-binding protein 2 coordinates Rab5 activity and transferrin recycling. Mol Biol Cell. 2016;27(2):334–48.
Lanzetti L, Margaria V, Melander F, Virgili L, Lee MH, Bartek J, et al. Regulation of the Rab5 GTPase-activating protein RN-tre by the dual specificity phosphatase Cdc14A in human cells. J Biol Chem. 2007;282(20):15258–70.
John Peter AT, Lachmann J, Rana M, Bunge M, Cabrera M, Ungermann C. The BLOC-1 complex promotes endosomal maturation by recruiting the Rab5 GTPase-activating protein Msb3. J Cell Biol. 2013;201(1):97–111.
Li W, Zou W, Zhao D, Yan J, Zhu Z, Lu J, et al. C. elegans Rab GTPase activating protein TBC-2 promotes cell corpse degradation by regulating the small GTPase RAB-5. Development. 2009;136(14):2445–55.
Díaz J, Mendoza P, Ortiz R, Díaz N, Leyton L, Stupack D, et al. Rab5 is required in metastatic cancer cells for Caveolin-1-enhanced Rac1 activation, migration and invasion. J Cell Sci. 2014;127(11):2401–6.
Frost JA, Swantek JL, Stippec S, Yin MJ, Gaynor R, Cobb MH. Stimulation of NFkappa B activity by multiple signaling pathways requires PAK1. J Biol Chem. 2000;275(26):19693–9.
Tang G, Minemoto Y, Dibling B, Purcell NH, Li Z, Karin M, et al. Inhibition of JNK activation through NF-kappaB target genes. Nature. 2001;414(6861):313–7.
Yoshida T, Zhang Y, Rivera Rosado LA, Chen J, Khan T, Moon SY, et al. Blockade of Rac1 activity induces G1 cell cycle arrest or apoptosis in breast cancer cells through downregulation of cyclin D1, survivin, and X-linked inhibitor of apoptosis protein. Mol Cancer Ther. 2010;9(6):1657–68.
Ghebeh H, Al-Khaldi S, Olabi S, Al-Dhfyan A, Al-Mohanna F, Barnawi R, et al. Fascin is involved in the chemotherapeutic resistance of breast cancer cells predominantly via the PI3K/Akt pathway. Br J Cancer. 2014;111(8):1552–61.
Dan HC, Sun M, Kaneko S, Feldman RI, Nicosia SV, Wang HG, et al. Akt phosphorylation and stabilization of X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP). J Biol Chem. 2016;291(43):22846.
Humphries B, Wang Z, Oom AL, Fisher T, Tan D, Cui Y, et al. MicroRNA-200b targets protein kinase Calpha and suppresses triple-negative breast cancer metastasis. Carcinogenesis. 2014;35(10):2254–63.
Mendoza P, Ortiz R, Díaz J, Quest AF, Leyton L, Stupack D, et al. Rab5 activation promotes focal adhesion disassembly, migration and invasiveness in tumor cells. J Cell Sci. 2013;126(17):3835–47.
Lobos-González L, Aguilar L, Diaz J, Diaz N, Urra H, Torres VA, et al. E-cadherin determines Caveolin-1 tumor suppression or metastasis enhancing function in melanoma cells. Pigment Cell Melanoma Res. 2013;26(4):555–70.
Palamidessi A, Frittoli E, Garré M, Faretta M, Mione M, Testa I, et al. Endocytic trafficking of Rac is required for the spatial restriction of signaling in cell migration. Cell. 2008;134(1):135–47.
Hong J, Chen XS, Wu JY, Huang O, Zhu L, He JR, et al. Analysis of the factors influencing adjuvant chemotherapy decisions for triple negative breast cancer. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2017;39(1):39–43.
Shen T, Zhang K, Siegal GP, Wei S. Prognostic Value of E-cadherin and beta-catenin in triple-negative breast cancer. Am J Clin Pathol. 2016;146(5):603–10.
Skvortsov S, Dudás J, Eichberger P, Witsch-Baumgartner M, Loeffler-Ragg J, Pritz C, et al. Rac1 as a potential therapeutic target for chemo-radioresistant head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC). Br J Cancer. 2014;110(11):2677–87.
Li Y, Sun X, Ji D, Kong X, Liu D, Zhao Z, et al. Expression of Rab5a correlates with tumor progression in pancreatic carcinoma. Virchows Arch. 2017;470(5):527–36.