Catherine Pellat-Deceunynck1, Patricia Gomez-Bougie1, Sylvanne Daniels1, Alexandrine Geffroy-Luseau1, Regis Bataille1, Martine Amiot1
1Departement de Cancerologie, INSERM UMR 601, Nantes, France
Tóm tắt
Tóm tắt
Chúng tôi đã nghiên cứu sự biểu hiện TRAILR và độ nhạy của tế bào myeloma trong môi trường in vitro. Nghiên cứu này được thực hiện bằng cách sử dụng một mảng 20 dòng tế bào myeloma đại diện cho các tế bào myeloma nguyên phát (biến thể nhiễm sắc thể 14q, sự phụ thuộc vào IL-6, kiểu hình, đột biến onco-gen). TRAILR đã được kích hoạt bằng các kháng thể người kích thích hướng tới TRAIL-R1/DR4 (HGS-ETR1, mapatumumab) hoặc TRAIL-R2/DR5 (HGS-ETR2), do Human Genome Sciences, Rockville, MD cung cấp. Cách tiếp cận này cho phép chúng tôi phân tích sự đóng góp của từng thụ thể một cách riêng biệt. Chúng tôi cho thấy rằng phần lớn các dòng tế bào, 16 trong số 20 dòng, đã bị tiêu diệt sau khi kích thích TRAIL-R1 hoặc R2 có mặt hoặc không có IL-6. Tuy nhiên, 4 dòng tế bào kháng lại HGS-ETR1 và 6 dòng kháng HGS-ETR2, trong đó 3 dòng kháng cả hai. Việc kích hoạt cả caspase 8 và Bid đã được mô tả rộng rãi là liên quan đến phản ứng TRAIL. Thực tế, chúng tôi đã quan sát thấy sự kích hoạt của cả caspase 8 và Bid. Các phân tử bị cắt đã được phát hiện từ 6 đến 18 giờ sau khi thêm kháng thể nhưng chỉ sau khi phát hiện sự apoptosis tế bào. Tuy nhiên, chúng tôi cho thấy rằng Mcl-1L, một phân tử chính cho sự sống còn của myeloma, đã bị giảm điều hòa và bị cắt đứt ngay sau 3 giờ thêm kháng thể. Dạng Mcl-1 bị cắt đã được chứng minh hoạt động như một phân tử pro-apoptotic. Vì caspase 3 đã được báo cáo là cắt đứt Mcl-1, chúng tôi đã xem xét sự kích hoạt caspase 3. Thực tế, chúng tôi đã quan sát thấy sự cắt đứt caspase 3 xảy ra sớm và đồng thời với sự cắt đứt của Mcl-1. Dữ liệu của chúng tôi cho thấy rằng trong phần lớn các dòng tế bào myeloma (80%), việc kích hoạt TRAILR gây ra apoptosis quy mô lớn mà không bị ngăn cản bởi IL-6, yếu tố sinh trưởng và sống sót chính của tế bào myeloma. Hơn nữa, sự apoptosis được kích hoạt khi kích hoạt TRAILR hoàn toàn tương quan với sự cắt đứt sớm của cả caspase 3 và Mcl-1 và sự cắt đứt muộn của cả caspase 8 và Bid.
