Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Sự nhạy cảm của hàng rào máu-não ở trẻ vị thành niên và người trưởng thành đối với endothelin-1: điều hòa biểu hiện và hoạt động vận chuyển của P-glycoprotein và protein kháng ung thư vú
Tóm tắt
P-glycoprotein (P-gp) và protein kháng ung thư vú (BCRP) đóng vai trò quan trọng trong việc ngăn chặn các chất độc thần kinh xâm nhập vào não. Chúng tôi và các nhóm nghiên cứu khác đã báo cáo trước đó ảnh hưởng của viêm đến sự điều hòa các chất vận chuyển efflux của hàng rào máu-não (BBB) ở người lớn. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào trong nhóm trẻ em. Từ góc độ lâm sàng nhi khoa, việc hiểu cách mà hệ thần kinh trung ương (CNS) và các chất vận chuyển thuốc ở hàng rào máu-não (BBB) khác nhau ở trẻ em so với người lớn trong các điều kiện bình thường và viêm rất quan trọng. Do đó, chúng tôi đã kiểm tra và so sánh sự điều hòa biểu hiện của P-gp và BCRP cũng như hoạt động vận chuyển ở BBB của trẻ nhỏ và người trưởng thành, và điều tra các cơ chế phân tử cơ bản đằng sau các phản ứng viêm. Những con chuột ở ngày sau sinh (P) P21 và P84, tương ứng với giai đoạn vị thành niên và trưởng thành của sự trưởng thành não người, đã được điều trị bằng endothelin-1 (ET-1) qua đường tiêm tĩnh mạch vào não. Hai mươi bốn giờ sau đó, chúng tôi đã đo lường sự biểu hiện protein của P-gp và BCRP ở mạch máu não tách biệt bằng phương pháp miễn dịch blot cũng như hoạt động vận chuyển trong cơ thể sống bằng cách đo hệ số phân chia thuốc không liên kết của não (Kp,uu,brain) của các cơ chất vận chuyển efflux đã biết được tiêm tĩnh mạch. Hoạt động của tế bào thần kinh đệm được đo bằng phương pháp hóa mô miễn dịch. Sự giải phóng cytokine/chemokine (interleukin-1α, 1-β (IL-1β), -6 (IL-6), -10 (IL-10), protein thu hút tế bào đơn nhân (MCP-1/CCL2), fractalkine và chất ức chế mô của metalloproteinase-1 (TIMP-1)) được đo đồng thời trong các mẫu não và huyết thanh bằng cách sử dụng microarray cytokine của Công nghệ Agilent. Chúng tôi nhận thấy rằng BBB của trẻ vị thành niên và người trưởng thành thể hiện hoạt động vận chuyển P-gp và BCRP tương tự trong điều kiện sinh lý bình thường. Tuy nhiên, việc tiếp xúc lâu dài của não vị thành niên với liều thấp ET-1 không làm thay đổi hoạt động vận chuyển P-gp ở BBB nhưng có xu hướng giảm hoạt động vận chuyển BCRP ở não vị thành niên, trong khi hoạt động của cả hai chất vận chuyển này tăng đáng kể ở BBB của não người trưởng thành. Hơn nữa, não vị thành niên và người trưởng thành cho thấy sự khác biệt trong các hồ sơ biểu hiện của cytokine và chemokine do ET-1 điều hòa. Hoạt động của chất vận chuyển BBB trong quá trình viêm thần kinh khác nhau giữa não vị thành niên và não trưởng thành. Những phát hiện này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc xem xét các cơ chế điều hòa khác nhau của P-gp và BCRP giữa BBB của người lớn và trẻ vị thành niên trong bối cảnh viêm thần kinh.
Từ khóa
#hàng rào máu-não #P-glycoprotein #protein kháng ung thư vú #viêm #trẻ vị thành niên #người lớn #endothelin-1Tài liệu tham khảo
Loscher W, Potschka H: Drug resistance in brain diseases and the role of drug efflux transporters. Nat Rev Neurosci 2005, 6:591–602.
Begley DJ: ABC transporters and the blood–brain barrier. Curr Pharm Des 2004, 10:1295–1312.
Loscher W, Potschka H: Role of drug efflux transporters in the brain for drug disposition and treatment of brain diseases. Prog Neurobiol 2005, 76:22–76.
Jorajuria S, Dereuddre-Bosquet N, Becher F, Martin S, Porcheray F, Garrigues A, Mabondzo A, Benech H, Grassi J, Orlowski S, Dormont D, Clayette P: ATP binding cassette multidrug transporters limit the anti-HIV activity of zidovudine and indinavir in infected human macrophages. Antivir Ther 2004, 9:519–528.
Bousquet L, Pruvost A, Guyot AC, Farinotti R, Mabondzo A: Combination of tenofovir and emtricitabine plus efavirenz: in vitro modulation of ABC transporter and intracellular drug accumulation. Antimicrob Agents Chemother 2009, 53:896–902.
Erickson MA, Banks WA: Cytokine and chemokine responses in serum and brain after single and repeated injections of lipopolysaccharide: multiplex quantification with path analysis. Brain Behav Immun 2011, 25:1637–1648.
Hembury A, Mabondzo A: Endothelin-1 reduces p-glycoprotein transport activity in an in vitro model of human adult blood–brain barrier. Cell Mol Neurobiol 2008, 28:915–921.
Miller DS: Regulation of P-glycoprotein and other ABC drug transporters at the blood–brain barrier. Trends Pharmacol Sci 2010, 31:246–254.
Salkeni MA, Lynch JL, Price TO, Banks WA: Lipopolysaccharide impairs blood brain barrier P-glycoprotein function in mice through prostaglandin- and nitric oxide independent pathways. J Neuroimmune Pharmacology 2009, 4:276–282.
Brochu ME, Girard S, Lavoie K, Sébire G: Developmental regulation of the neuroinflammatory responses to LPS and/or hypoxia-ischemia between preterm and term neonates: An experimental study. J Neuroinflammation 2011, 8:55.
Ronaldson PT, Bendayan R: HIV-1 viral envelope glycoprotein gp120 triggers an inflammatory response in cultured rat astrocytes and regulates the functional expression of P-glycoprotein. Mol Pharmacol 2006, 70:1087–1098.
Theron D, Barraud de Lagerie S, Tardivel S, Pelerin H, Demeuse P, Mercier C, Mabondzo A, Farinotti R, Lacour B, Roux F, Gimenez F: Influence of tumor necrosis factor-alpha on the expression and function of P-glycoprotein in an immortalised rat brain capillary endothelial cell line, GPNT. Biochem Pharmacol 2003, 66:579–587.
Goralski KB, Hartmann G, Piquette-Miller M, Renton KW: Downregulation of mdr1a expression in the brain and liver during CNS inflammation alters the in vivo disposition of digoxin. Br J Pharmacol 2003, 139:35–48.
Wright CE, Fozard JR: Regional vasodilation is a prominent feature of the haemodynamic response to endothelin in anaesthetized, spontaneously hypertensive rats. Eur J Pharmacol 1988, 155:201–203.
Barone FC, Willette RN, Yue TL, Feurestein G: Therapeutic effects of endothelin receptor antagonists in stroke. Neurol Res 1995, 17:259–264.
Hebert VY, Crenshaw BL, Romanoff RL, Ekshyyan VP, Dugas TR: Effects of HIV drug combinations on endothelin-1 and vascular cell proliferation. Cardiovasc Toxicol 2004, 4:117–131.
Jiang B, Hebert VY, Zavecz JH, Dugas TR: Antiretrovirals induce direct endothelial dysfunction in vivo. J Acquir Immune Defic Syndr 2006, 42:391–395.
Nakajima M, Morimoto S, Takamoto S, Kitano S, Fukuo K, Onishi T, Ogihara T: Endothelin-1 in cerebrospinal fluid in elderly patients with hypertension and dementia. Hypertension 1994, 24:97–100.
Nie XJ, Olsson Y: Endothelin peptides in brain diseases. Rev Neurosci 1996, 7:177–186.
Rolinski B, Heigermoser A, Lederer E, Bogner JR, Loch O, Goebel FD: Endothelin-1 is elevated in the cerebrospinal fluid of HIV-infected patients with encephalopathy. Infection 1999, 27:244–247.
Sasaki Y, Takimoto M, Oda K, Fruh T, Takai M, Okada T, Hori S: Endothelin evokes efflux of glutamate in cultures of rat astrocytes. J Neurochem 1997, 68:2194–2200.
Schinelli S: Pharmacology and physiopathology of the brain endothelin system: an overview. Curr Med Chem 2006, 13:627–638.
Speciale L, Sarasella M, Ruzzante S, Caputo D, Mancuso R, Calvo MG, Guerini FR, Ferrante P: Endothelin and nitric oxide levels in cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis. J Neurovirol 2006, Suppl 2:S62-S66.
Suzuki R, Masaoka H, Hirata Y, Marumo F, Isotani E, Hirakawa K: The role of endothelin-1 in the origin of cerebral vasospasm in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg 1992, 77:96–100.
Ziv I, Fleminger G, Djaldetti R, Achiron A, Melamed E, Sokolovsky M: Increased plasma endothelin-1 in acute ischemic stroke. Stroke 1992, 23:1014–1016.
Chauhan A, Hahn S, Gartner S, Pardo CA, Netesan SK, McArthur J, Nath A: Molecular programming of endothelin-1 in HIV-infected brain: role of Tat in up-regulation of ET-1 and its inhibition by statins. FASEB J 2007, 21:777–789.
Didier N, Banks WA, Creminon C, Reuddre-Bosquet N, Mabondzo A: HIV-1-induced production of endothelin-1 in an in vitro model of the human blood–brain barrier. Neuroreport 2002, 13:1179–1183.
Didier N, Romero IA, Creminon C, Wijkhuisen A, Grassi J, Mabondzo A: Secretion of interleukin-1beta by astrocytes mediates endothelin-1 and tumour necrosis factor-alpha effects on human brain microvascular endothelial cell permeability. J Neurochem 2003, 86:246–254.
Yoshimoto S, Ishizaki Y, Kurihara H, Sasaki T, Yoshizumi M, Yanagisawa M, Yazaki Y, Masaki T, Takakura K, Murota S: Cerebral microvessel endothelium is producing endothelin. Brain Res 1990, 508:283–285.
Schinelli S: The brain endothelin system as potential target for brain-related Pathologies. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord 2002, 6:543–553.
Bauer B, Hartz AM, Miller DS: Tumor necrosis factor alpha and endothelin-1 increase P-glycoprotein expression and transport activity at the blood–brain barrier. Mol Pharmacol 2007, 71:667–675.
Rivest S: Molecular insights on the cerebral innate immune system. Brain Behav Immun 2003, 17:13–19.
Allan SM, Rothwell NJ: Inflammation in central nervous system injury. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2003, 358:1669–1677.
Farina C, Aloisi F, Meinl E: Astrocytes are active players in cerebral innate immunity. Trends Immunol 2007, 3:138–145.
Marsden PA, Brenner BM: Transcriptional regulation of the endothelin-1 gene by TNF-alpha. Am J Physiol 1992, 262:C854-C861.
Chen P, Shibata M, Zidovetzki R, Fisher M, Zlokovic BV, Hofman FM: Endothelin-1 and monocyte chemoattractant protein-1 modulation in ischemia and human brain-derived endothelial cell cultures. J Neuroimmunol 2001, 116:62–73.
Hartz AM, Bauer B, Fricker G, Miller DS: Rapid regulation of P-glycoprotein at the blood–brain barrier by endothelin-1. Mol Pharmacol 2004, 66:387–394.
Liu X, Smith BJ, Chen C, Callegari E, Becker SL, Chen X, Cianfrogna J, Doran AC, Doran SD, Gibbs JP, Hosea N, Liu J, Nelson FR, Szewc MA, Van DJ: Use of a physiologically based pharmacokinetic model to study the time to reach brain equilibrium: an experimental analysis of the role of blood–brain barrier permeability, plasma protein binding, and brain tissue binding. J Pharmacol Exp Ther 2005, 313:1254–1262.
Hammarlund-Udenaes M, Friden M, Syvanen S, Gupta A: On the rate and extent of drug delivery to the brain. Pharm Res 2008, 25:1737–1750.
Raine CS: Neurocellular anatomy. In Basic Neurochemistry: molecular, cellular and medical aspects. 6th edition. Edited by: Siegel GJ, Agranoff BW, Albers RW, Fisher SK, Uhler MD. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia; 1999:3–30.
Wolman M, Klatzo I, Chui E, Wilmes F, Nishimoto K, Fujiwara K, Spatz M: Evaluation of the dye-protein tracers in pathophysiology of the blood–brain barrier. Acta Neuropathol 1981, 54:55–61.
Lacombe O, Videau O, Chevillon D, Guyot AC, Contreras C, Blondel S, Nicolas L, Ghettas A, Bénech H, Thevenot E, Pruvost A, Bolze S, Krzaczkowski L, Prévost C, Mabondzo A: In vitro primary human and animal cell-based blood–brain barrier models as a screening tool in drug discovery. Mol Pharm 2011, 8:651–663.
Videau O, Delaforge M, Levi M, Thévenot E, Gal O, Becquemont L, Beaune P, Bénech H: Biochemical and analytical development of the CIME cocktail for drug fate assessment in humans. Rapid Commun Mass Spectrom 2010, 24:2407–2419.
Saunders NR, Liddelow SA, Dziegielewska KM: Barrier mechanisms in the developing brain. Front Pharmacol 2012, 3:46.
Stolp HB, Dziegielewska KM: Review: role of developmental inflammation and blood–brain barrier dysfunction in neurodevelopmental and neurodegenerative diseases. Neuropathol Appl Neurobiol 2009, 35:132–146.
Streit WJ: Microglia as neuroprotective, immunocompetent cells of the CNS. Glia 2002, 40:133–139.
Hanisch UK: Microglia as a source and target of cytokines. Glia 2002, 40:140–155.
Kreutzberg GW: Microglia: a sensor for pathological events in the CNS. Trends Neurosci 1996, 19:312–318.
El Khoury J, Hickman SE, Thomas CA, Loike JD, Silverstein SC: Microglia, scavenger receptors, and the pathogenesis of Alzheimer's disease. Neurobiol Aging 1998, 19:S81-S84.
Aloisi F: Immune function of microglia. Glia 2001, 36:165–179.
Peterson K, Hu S, Salak-Johnson J, Molitor TW, Chao CC: Differential production of and migratory response to beta chemokines by human microglia and astrocytes. J Infect Dis 1997, 175:478–481.
Ehrlich LC, Hu S, Sheng WS, Sutton RL, Rockswold GL, Peterson PK, Chao CC: Cytokine regulation of human microglial cell IL-8 production. J Immunol 1998, 160:1944–1948.
Nakanishi H: Microglial functions and proteases. Mol Neurobiol 2003, 27:163–176.
Benveniste EN, Nguyen VT, O'Keefe GM: Immunological aspects of microglia: relevance to Alzheimer's disease. Neurochem Int 2001, 39:381–391.
Ivey NS, MacLean AG, Lackner AA: Acquired immunodeficiency syndrome and the blood–brain barrier. J Neurovirol 2009, 15:111–122.
Ridet JL, Malhotra SK, Privat A, Gage FH: Reactive astrocytes: cellular and molecular cues to biological function. Trends Neurosci 1997, 20:570–577.
Kooij G, Mizee MR, van Horssen J, Reijerkerk A, Witte ME, Drexhage JA, van der Pol SM, van Het Hof B, Scheffer G, Scheper R, Dijkstra CD, van der Valk P, de Vries HE: Adenosine triphosphate-binding cassette transporters mediate chemokine (C-C motif) ligand 2 secretion from reactive astrocytes: relevance to multiple sclerosis pathogenesis. Brain 2011, 134:555–570.
Seelbach MJ, Brooks TA, Egleton RD, Davis TP: Peripheral inflammatory hyperalgesia modulates morphine delivery to the brain: a role for P-glycoprotein. J Neurochem 2007, 102:1677–1690.
Scotto KW: Transcriptional regulation of ABC drug transporters. Oncogene 2003, 22:7496–7511.
Smith WL, DeWitt DL, Garavito RM: Cyclooxygenases: structural, cellular, and molecular biology. Annu Rev Biochem 2000, 69:145–182.
Sorokin A: Cyclooxygenase-2: potential role in regulation of drug efflux and multidrug resistance phenotype. Curr Pharm 2004, 10:647–657.
Nwaozuzu OM, Sellers LA, Barrand MA: Signalling pathways influencing basal and H(2)O(2)-induced P-glycoprotein expression in endothelial cells derived from the blood–brain barrier. J Neurochem 2003, 87:1043–1051.
Orlowski S, Martin S, Escargueil A: P-glycoprotein and 'lipid rafts': some ambiguous mutual relationships (floating on them, building them or meeting them by chance?). Cell Mol Life Sci 2006, 63:1038–1059.