Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Dự đoán dựa trên cấu trúc về sự liên kết không đặc hiệu của thuốc với các microsome gan
Tóm tắt
Để dự đoán chính xác độ thanh thải gan in vivo hoặc khả năng tương tác thuốc-thuốc thông qua dữ liệu chuyển hóa microsome in vitro, việc đánh giá tỷ lệ không liên kết trong môi trường nuôi cấy microsome gan là rất quan trọng. Ở đây, một mô hình dự đoán in silico dựa trên cấu trúc về sự liên kết không đặc hiệu (fumic, tỷ lệ không liên kết trong các microsome gan) đối với 86 loại thuốc đã được phát triển thành công dựa trên bảy đặc trưng phân tử đã chọn. R² của giá trị dự đoán và quan sát log((1 − fumic)/fumic) cho bộ dữ liệu đào tạo (n = 64) và bộ kiểm tra (n = 22) lần lượt là 0.82 và 0.85. Sai số bình quân tỷ lệ (AFE, được tính bằng fumic thay vì log((1 − fumic)/fumic)) của mô hình in silico là 1.33 (n = 86). Khả năng dự đoán của fumic cho các loại thuốc trung tính có thể so sánh tốt với các hợp chất bazơ (R² = 0.82, AFE = 1.18 và các giá trị sai số tỷ lệ đều dưới 2, ngoại trừ felodipine và progesterone) trong mô hình của chúng tôi. Mô hình này có vẻ hoạt động tốt hơn cho các hợp chất trung tính so với các mô hình đã được xuất bản trước đó trong tài liệu. Do đó, mô hình in silico này có thể được sử dụng như một công cụ bổ sung để ước lượng fumic và để dự đoán độ thanh thải gan in vivo và tiềm năng ức chế từ các nghiên cứu microsome gan in vitro.
Từ khóa
#dự đoán cấu trúc #tương tác thuốc-thuốc #chuyển hóa gan #microsome gan #tâm lý hóa họcTài liệu tham khảo
Ito K, Houston JB. Prediction of human drug clearance from in vitro and preclinical data using physiologically based and empirical approaches. Pharm Res 2005;22:103–12.
Rostami-Hodjegan A, Tucker GT. Simulation and prediction of in vivo drug metabolism in human populations from in vitro data. Nat Rev Drug Discov 2007;6:140–8.
Miners JO, Smith PA, Sorich MJ, McKinnon RA, Mackenzie PI. Predicting human drug glucuronidation parameters: application of in vitro and in silico modeling approaches. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2004;44:1–25.
Ito K, Brown HS, Houston JB. Database analyses for the prediction of in vivo drug–drug interactions from in vitro data. Br J Clin Pharmacol 2004;57:473–86.
Polasek TM, Miners JO. Quantitative prediction of macrolide drug–drug interaction potential from in vitro studies using testosterone as the human cytochrome P4503A substrate. Eur J Clin Pharmacol 2006;62:203–8.
Uchaipichat V, Winner LK, Mackenzie PI, Elliot DJ, Williams JA, Miners JO. Quantitative prediction of in vivo inhibitory interactions involving glucuronidated drugs from in vitro data: the effect of fluconazole on zidovudine glucuronidation. Br J Clin Pharmacol 2006;61:427–39.
Grime K, Riley RJ. The impact of in vitro binding on in vitro-in vivo extrapolations, projections of metabolic clearance and clinical drug–drug interactions. Curr Drug Metab 2006;7:251–64.
Obach RS. Prediction of human clearance of twenty-nine drugs from hepatic microsomal intrinsic clearance data: An examination of in vitro half-life approach and nonspecific binding to microsomes. Drug Metab Dispos 1999;27:1350–9.
Riley RJ, McGinnity DF, Austin RP. A unified model for predicting human hepatic, metabolic clearance from in vitro intrinsic clearance data in hepatocytes and microsomes. Drug Metab Dispos 2005;33:1304–11.
Margolis JM, Obach RS. Impact of nonspecific binding to microsomes and phospholipid on the inhibition of cytochrome P4502D6: implications for relating in vitro inhibition data to in vivo drug interactions. Drug Metab Dispos 2003;31:606–11.
Brown HS, Galetin A, Hallifax D, Houston JB. Prediction of in vivo drug–drug interactions from in vitro data : factors affecting prototypic drug–drug interactions involving CYP2C9, CYP2D6 and CYP3A4. Clin Pharmacokinet 2006;45:1035–50.
Tran TH, Von Moltke LL, Venkatakrishnan K, Granda BW, Gibbs MA, Obach RS, Harmatz JS, Greenblatt DJ. Microsomal protein concentration modifies the apparent inhibitory potency of CYP3A inhibitors. Drug Metab Dispos 2002;30:1441–5.
Jones HM, Houston JB. Substrate depletion approach for determining in vitro metabolic clearance: time dependencies in hepatocyte and microsomal incubations. Drug Metab Dispos 2004;32:973–82.
Soars MG, Burchell B, Riley RJ. in vitro analysis of human drug glucuronidation and prediction of in vivo metabolic clearance. J Pharmacol Exp Ther 2002;301:382–90.
Ghanbari F, Rowland-Yeo K, Bloomer JC, Clarke SE, Lennard MS, Tucker GT, Rostami-Hodjegan A. A critical evaluation of the experimental design of studies of mechanism based enzyme inhibition, with implications for in vitro-in vivo extrapolation. Curr Drug Metab 2006;7:315–34.
Austin RP, Barton P, Cockroft SL, Wenlock MC, Riley RJ. The influence of nonspecific microsomal binding on apparent intrinsic clearance, and its prediction from physicochemical properties. Drug Metab Dispos 2002;30:1497–503.
Hallifax D, Houston JB. Binding of drugs to hepatic microsomes: comment and assessment of current prediction methodology with recommendation for improvement. Drug Metab Dispos 2006;34:724–6.
Gertz M, Kilford PJ, Houston JB, Galetin A. Drug lipophilicity and microsomal protein concentration as determinants in the prediction of the fraction unbound in microsomal incubations. Drug Metab Dispos 2008;36:535–42.
Sykes MJ, Sorich MJ, Miners JO. Molecular modeling approaches for the prediction of the nonspecific binding of drugs to hepatic microsomes. J Chem Inf Model 2006;46:2661–73.
Gao H, Yao L, Mathieu HW, Zhang Y, Maurer TS, Troutman MD, Scott DO, Ruggeri RB, Lin J. In silico modeling of non-specific binding to human liver microsomes. Drug Metab Dispos 2008;36(10):2130–5.
TSAR. 3.3 Reference Guide, Oxford Molecular Limited, 2000.
PreADME. http://preadmet.bmdrc.org/preadmet/index.php
O’Reilly SA, Wilson AM, Howes B. Utilization of SciFinder Scholar at an Undergraduate Institution. J Chem Educ 2002;79:524–6.
Li J, Sun J, Cui S, He Z. Quantitative structure-retention relationship studies using immobilized artificial membrane chromatography I: amended linear solvation energy relationships with the introduction of a molecular electronic factor. J Chromatogr A 2006;1132:174–82.
Houston JB, Carlile DJ. Prediction of hepatic clearance from microsomes, hepatocytes, and liver slices. Drug Metab Rev 1997;29:891–922.
Honig B, Sharp K, Yang A. Macroscopic models of aqueous solutions: biological and chemical application. J Phys Chem 1993;97:1101–9.
Krämer SD, Braun A, Jakits-Deiser C, Wunderli-Allenspach H. Towards the predictability of drug-lipid membrane interactions: the pH-dependent affinity of propanolol to phosphatidylinositol containing liposomes. Pharm Res 1998;15:739–44.
Kilford PJ, Gertz M, Houston JB, Galetin A. Hepatocellular binding of drugs: correction for unbound fraction in hepatocyte incubations using microsomal binding or drug lipophilicity data. Drug Metab Dispos 2008;36:1194–7.