Trisomy 8 Đơn Lẻ Ở Bệnh Nhân Bệnh Bạch Cầu Tủy Cấp Mới Nổi Liên Quan Đến Kết Cục Xấu Không Phụ Thuộc Tuổi Đã Được Chỉnh Sửa Bởi Các Đặc Điểm Phân Tử và Chữ Ký Gen - MicroRNA

Trisomy 8 (+8), dạng biến đổi số phổ biến nhất trong bệnh bạch cầu tủy cấp tính (AML), xảy ra ở khoảng 10% bệnh nhân. Trong một phần ba số này, +8 là bất thường nhiễm sắc thể (chr) duy nhất; nó được coi là có tiên lượng trung bình/không thuận lợi nhưng cần nghiên cứu thêm để xác định ý nghĩa lâm sàng và sinh học của bất thường tế bào này. Chúng tôi đã đánh giá các mối liên hệ của +8 đơn lẻ với các đột biến gen tiên đoán, kết quả, và hồ sơ biểu hiện gen và miR bằng cách so sánh một nhóm tương đối lớn bệnh nhân AML mới nổi có +8 đơn lẻ (n=80; trung bình, 63 tuổi; khoảng, 18-84 tuổi) với bệnh nhân AML mới nổi có nhiễm sắc thể bình thường (CN) (n=483; trung bình, 60 tuổi; khoảng, 18-83 tuổi). Bệnh nhân CN là nhóm nhiễm sắc thể lớn nhất trong AML, với tiên lượng tổng thể trung bình bị điều chỉnh bởi các dấu dấu phân tử. Các dấu hiệu được phân tích trong nhóm +8 đơn lẻ bao gồm đột biến NPM1, FLT3 (đột biến lõi màng FLT3 [ITD], miền kinase thymosine FLT3), CEBPA, WT1, IDH1/2, N/KRAS và RUNX1. Tất cả bệnh nhân đều được ghi danh vào các nguyên tắc dựa trên cytarabine/daunorubicin của CALGB. Không bệnh nhân nào trong phân tích kết quả nhận được cấy ghép tế bào gốc đồng loại trong đợt toàn thiện đầu tiên (CR). Thời gian theo dõi trung bình là 7,1 năm cho các bệnh nhân còn sống. So với bệnh nhân CN, các bệnh nhân +8 đơn lẻ có số lượng tiểu cầu thấp hơn (P<.001), số lượng bạch cầu (WBC; P<.001) và % tủy lẫn trong máu (P=.03), ít có đột biến NPM1 (25% so với 61%; P<.001). Các bệnh nhân +8 đơn lẻ thường có đột biến IDH1/2 (38%) và RUNX1 (31%) và FLT3 ITD (28%); bên cạnh một bệnh nhân, các đột biến RUNX1 và NPM1 là loại trừ lẫn nhau (P=.007). So với bệnh nhân CN, các bệnh nhân +8 đơn lẻ có tỷ lệ CR thấp hơn (64% so với 76%; P=.05), và thời gian sống không bệnh (DFS; P=.002; tỷ lệ trong 3 năm, 16% so với 33%) và sống còn tổng thể (OS; P=.006; tỷ lệ trong 3 năm, 24% so với 35%). Đáng chú ý, trong số các bệnh nhân +8 đơn lẻ, không có sự khác biệt đáng kể nào về tỷ lệ CR (P=1.0), DFS (P=.31) hay OS (P=.19) giữa các bệnh nhân ≥60 tuổi và <60 tuổi. Thực sự, trong các phân tích đa biến của các bệnh nhân +8 đơn lẻ (Bảng), tuổi tác không cung cấp thêm thông tin tiên đoán, trong khi hemoglobin thấp hơn liên quan đến tỷ lệ CR cao hơn, sự vắng mặt của FLT3 ITD và sự hiện diện của đột biến NPM1 liên quan đến DFS lâu hơn và đột biến IDH2 và nguồn gốc người da trắng liên quan đến OS lâu hơn. Để thu thập những hiểu biết về sinh học, chữ ký biểu hiện gen sử dụng các chuỗi Affymetrix U133 plus 2.0 đã được phát triển bằng cách so sánh các bệnh nhân +8 đơn lẻ và CN; 1079 gen được kích hoạt và 735 bị ức chế ở các bệnh nhân +8 đơn lẻ. Ít hơn 1% số gen bị ức chế nhưng 258 (24%) số gen được kích hoạt đã được tìm thấy trên chr 8; số gen kích hoạt đó chiếm 62% trong tổng số 417 gen được nghiên cứu trên chr 8. MN1 và BAALC nằm trên chr 8 là một trong những gen được kích hoạt ở các bệnh nhân +8 đơn lẻ; sự biểu hiện cao của những gen này liên quan đến kết quả xấu ở AML CN. Sử dụng các chuỗi OSUCCC v4.0 tùy chỉnh, chúng tôi cũng đã xác định một chữ ký gồm 23 miR biểu hiện khác nhau giữa các bệnh nhân +8 đơn lẻ và CN; miR-107 và miR-342, cả hai đều được kích hoạt trong quá trình điều trị ATRA ở AML(15;17), và miR-29b, nhắm đến SP1, DNMT3A/B và MCL1, cũng đã được kích hoạt ở các bệnh nhân +8 đơn lẻ. Đáng lưu ý, không có miR nào trong số 13 miR đã được nghiên cứu trên chr 8 được kích hoạt một cách đáng kể (P<.005) ở các bệnh nhân +8 đơn lẻ. Kết luận, so với AML CN, AML +8 đơn lẻ có đặc điểm lâm sàng và phân tử đặc thù và một kết quả xấu, cho thấy nhiễm sắc thể 8 bổ sung mang lại các đặc điểm riêng biệt. Kết quả của các bệnh nhân +8 đơn lẻ chịu ảnh hưởng bởi FLT3 ITD và các đột biến trong NPM1 và IDH2 nhưng không phụ thuộc vào tuổi tác. Tính đặc trưng sinh học của AML +8 đơn lẻ được hỗ trợ bởi sự tăng cường biểu hiện của nhiều gen nằm trên chr 8. Ngược lại, các miR nằm trên chr 8 không được kích hoạt một cách đáng kể. Các nghiên cứu chức năng nhằm đánh giá ý nghĩa của những phát hiện này đang được tiến hành.