Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Mô Hình Đồng Thời Dược Động Học và Dược Lực Học Methemoglobin của Một Chất Kháng Ký Sinh Trùng 8-Aminoquinoline (WR 238605)
Tóm tắt
Sự hình thành methemoglobin (MHb) có thể là một tác dụng phụ quan trọng về mặt lâm sàng và giới hạn liều của các thuốc kháng sốt rét thuộc nhóm 8-aminoquinoline. MHb cũng có thể bảo vệ chống lại ngộ độc cyanide. Một mô hình dược động học hai ngăn, liên kết với một mô hình dược lực học sigmoid E
max, đã được phát triển để dự đoán mức độ MHb sau khi dùng 8-[(4-amino-l-methylbutyl)amino]-2,6-dimethoxy-4-methyl-5-[(3-trifluoromethyl)phenoxy] quinoline succinate (WR 238605 succinate), một chất tương tự của primaquine. Sáu chú chó beagle khoẻ mạnh đã nhận bốn liều hàng ngày là 6,0 mg/kg (dạng cơ sở) qua đường miệng. Bốn mươi nồng độ thuốc trong huyết tương và 19 mức độ MHb (hiệu ứng) đã được xác định trong suốt 7 tuần trên mỗi chú chó. Các phân tích dược động học theo ngăn và không theo ngăn, và phân tích dược lực học thông số và phi thông số đã được thực hiện. Các tham số của mô hình (trung bình ± SD) bao gồm V
ss/f là 18,5 ± 2,8 L/kg, CL/f là 83 ± 24 ml/giờ/kg, thời gian bán hủy cuối cùng t
1/2 là 169,7 ± 52,0 giờ, t
1/2
k
eo là 123,0 ± 22,4 giờ, E
max là 31,3 ± 15,9% MHb, EC50 là 596 ± 128 ng/ml, và hệ số sigmoidicity (n) là 1,94 ± 0,47. Mô hình sau đó đã được xác nhận trên ba chú chó bổ sung được cho ba phác đồ liều khác nhau. Mô hình này đã dự đoán tốt các nồng độ cực đại trong huyết tương và mức độ MHb cũng như thời gian xảy ra của chúng. Mô hình này có thể hữu ích cho việc lựa chọn liều lượng và thời gian lấy mẫu trong các nghiên cứu động vật tiếp theo và thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I đầu tiên ở người.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
L. J. Bruce-Chwatt. Malaria and its control: Present situation and future prospects. Annu. Rev. Public Health 8:75–110 (1987).
D. M. Panisko and J. S. Keystone. Treatment of malaria—1990. Drugs 39:160–189 (1990).
W. Peters. Chemotherapy and Drug Resistance in Malaria, Academic Press, London, 1987.
L. T. Webster. Drugs used in the chemotherapy of protozoal infections: Malaria. In A. G. Gilman, T. W. Rall, A. S. Nies, and P. Taylor (eds.), Goodman and Gilman's The Pharmacologic Basic of Therapeutics, Pergamon Press, New York, 1990, pp. 988–991.
J. E. Bright. A prophylaxis for cyanide poisoning. In B. Ballantyne and T. C. Marrs (eds.), Clinical and Experimental Toxicology of Cyanides, IOP, Bristol, 1987, pp. 359–382.
N. S. Agar and J. D. Harley. Erythrocyte methemoglobin reductases of various mammalian species. Experientia 28:1248 (1972).
E. J. Calabrese. Principles of Animal Extrapolation, John Wiley & Sons, New York, 1983.
C. Achten, A. Benitez, and P. Lim. Assay of N4-(2,6-dimethoxy-4-methyl-5-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)-8-quinolinyl)-1,4-pentanediamine, succinate, WR-238605AC, BK73252. Report No. 469, USAMRDC Contract No. DAMD 17-79-C-9154, SRI International, Menlo Park, CA, 1984.
E. T. Lin, L. Z. Benet, R. A. Upton, and W. L. Gee. Quantitation of WR 238605 in plasma and blood by high performance liquid chromatography and fluorescence detection. Study Report Number 13, USAMRDC Contract No. DAMD 17-85-C-6150, School of Pharmacy, UCSF, San Francisco, CA, March 29, 1989.
K. M. Dubowski. Measurements of Hemoglobin derivatives. In F. W. Sunderman and F. W. Sunderman, Jr. (eds.), Hemoglobin, Its Precursors and Metabolites, J. B. Lippincott, Philadelphia and Montreal, 1964, pp. 49–60.
J. C. Anders and H. Chung. Deficiencies and improvement of methemoglobin assay. J. Anal. Tox. 8:260–262 (1984).
D. Verotta and L. B. Sheiner. Simultaneous modeling of pharmacokinetics and pharmacodynamics: An improved algorithm. CABIOS 3:345–349 (1987).
N. H. G. Holford and L. B. Sheiner. Kinetics of pharmacologic response. Pharmacol. Ther. 16:143–166 (1982).
F. C. Lam, C. T. Hung, and D. G. Perrier. Estimation of Variance for harmonic mean half-lives. J. Pharm. Sci. 74:229–231 (1985).
B. S. Levine. Four week oral toxicity study of WR 238605 in dogs. Study Report Number 47, USAMRDC Contract No. DAMD 17-87-C-7225, University of Chicago at Illinois, July 12, 1990.
L. B. Sheiner, D. R. Stanski, S. Vozeh, R. D. Miller, and J. Ham. Simultaneous modeling of pharmacokinetics and pharmacodynamics: Application to d-tubocurarine. Clin. Pharmacol. Ther. 25:358–371 (1979).
M. Gibaldi and D. Perrier. Pharmacokinetics, Marcel Dekker, New York, 1982.
L. B. Sheiner and S. L. Beal. Evaluation of methods for estimating population pharmacokinetic parameters. I. Michaelis-Menton model: Routine clinical pharmacokinetic data. J. Pharmacokin. Biopharm. 8:553–571 (1980).