Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Sildenafil khôi phục chức năng nội mô ở chuột knockout apolipoprotein E
Tóm tắt
Xơ vữa động mạch là một quá trình viêm của thành động mạch, khởi đầu bởi sự rối loạn chức năng nội mô, kèm theo sự mất cân bằng trong sản xuất các loài oxy phản ứng (ROS) và nitric oxide (NO). Sildenafil, một chất ức chế phosphodiesterase-5 (PDE5) chọn lọc được sử dụng để điều trị rối loạn cương dương, có tác động lên hệ tim mạch bằng cách tăng cường tác dụng của NO. Mục tiêu của nghiên cứu này là điều tra ảnh hưởng của sildenafil đến chức năng nội mô và sự tiến triển của xơ vữa động mạch ở chuột thiếu apolipoprotein E (apoE−/−). Chuột apoE−/− được điều trị bằng sildenafil (Viagra®, 40 mg/kg/ngày, trong 3 tuần, qua đường uống) được so sánh với chuột apoE−/− không được điều trị và chuột kiểu hoang dã (WT). Các nhẫn động mạch được sử dụng để đánh giá phản ứng giãn nở trước acetylcholine (ACh) ở tất cả các nhóm. Trong một loạt thí nghiệm riêng biệt, vai trò của NO và ROS trong phản ứng giãn nở trước ACh được đánh giá bằng cách ủ các nhẫn động mạch với L-NAME (chất ức chế tổng hợp NO) hoặc apocynin ( chất ức chế NADPH oxidase). Thêm vào đó, các tổn thương xơ vữa được định lượng và sản xuất superoxide được đánh giá. Sildenafil đã khôi phục phản ứng giãn mạch trước acetylcholine (ACh) trong các nhẫn động mạch của chuột apoE−/−. Việc điều trị bằng L-NAME đã làm mất đi phản ứng giãn mạch trước ACh trong cả ba nhóm chuột và cho thấy sự tham gia tăng cường của NO trong sự giãn mạch phụ thuộc nội mô ở những con vật được điều trị bằng sildenafil. Chức năng nội mô được điều chỉnh ở chuột apoE−/− được điều trị bằng sildenafil không bị ảnh hưởng bởi apocynin, nhấn mạnh mức sản xuất ROS thấp ở những con vật này. Hơn nữa, phân tích hình thái học cho thấy điều trị bằng sildenafil đã giảm khoảng 40% sự lắng đọng mảng bám trong động mạch chủ. Đây là nghiên cứu đầu tiên chứng minh tác động tích cực của việc điều trị kéo dài bằng sildenafil đối với rối loạn chức năng nội mô và xơ vữa động mạch trong mô hình tăng cholesterol huyết tự phát. Các dữ liệu này chỉ ra rằng cơ chế chính của tác động có lợi của sildenafil lên chức năng nội mô dường như liên quan đến việc tăng cường con đường NO cùng với việc giảm stress oxy hóa.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Ross R: Atherosclerosis - an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999, 340: 115-126. 10.1056/NEJM199901143400207.
Libby P, Ridker PM, Hansson GK: Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. Nature. 2011, 473: 317-325. 10.1038/nature10146.
De Meyer GRY, Herman AG: Vascular endothelial dysfunction. Prog Cardiovasc Dis. 1997, 39: 325-342. 10.1016/S0033-0620(97)80031-X.
Meyrelles SS, Peotta VA, Pereira TM, Vasquez EC: Endothelial dysfunction in the apolipoprotein E-deficient mouse: insights into the influence of diet, gender and aging. Lipids Health Dis. 2011, 10: 211-10.1186/1476-511X-10-211.
Versari D, Daghini E, Virdis A, Ghiadoni L, Taddei S: Endothelial dysfunction as a target for prevention of cardiovascular disease. Diabetes Care. 2009, 32: S314-S321. 10.2337/dc09-S330.
Tomasoni L, Sitia S, Borghi C, FG Ca, Ceconi C, Cecaro F, Morganti A, De Gennaro Colonna V, Guazzi M, Morricone L, Malavazos AE, Marino P, Cavallino C, Shoenfeld Y, Turiel M: Effects of treatment strategy on endothelial function. Autoimmun Rev. 2010, 9: 840-844. 10.1016/j.autrev.2010.07.017.
Palit V, Eardley I: An update on new oral PDE5 inhibitors for the treatment of erectile dysfunction. Nat Rev Urol. 2010, 7: 603-609. 10.1038/nrurol.2010.165.
Halcox JP, Nour KR, Zalos G, Mincemoyer RA, Waclawiw M, Rivera CE, Willie G, Ellahham S, Quyyumi AA: The effect of sildenafil on human vascular function, platelet activation, and myocardial ischemia. J Am Coll Cardiol. 2002, 40: 1232-1240. 10.1016/S0735-1097(02)02139-3.
Milani E, Nikfar S, Khorasani R, Zamani MJ, Mohammad A: Reduction of diabetes-induced oxidative stress by phosphodiesterase inhibitors in rats. Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol. 2005, 140: 251-255. 10.1016/j.cca.2005.02.010.
Shukla N, Jones R, Persad R, Angelini GD, Jeremy JY: Effect of sildenafil citrate and a nitric oxide donating sildenafil derivative, NCX 911, on cavernosal relaxation and superoxide formation in hypercholesterolaemic rabbits. Eur J Pharmacol. 2005, 517: 224-231. 10.1016/j.ejphar.2005.05.012.
Aversa A, Vitale C, Volterrani M, Fabbri A, Spera G, Fini M, Rosano GM: Chronic administration of Sildenafil improves markers of endothelial function in men with Type 2 diabetes. Diabet Med. 2008, 25: 37-44. 10.1111/j.1464-5491.2007.02298.x.
Plump AS, Smith JD, Hayek T, Aalto-Setälä K, Walsh A, Verstuyft JG, Rubin EM, Breslow JL: Severe hypercholesterolemia and atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice created by homologous recombination in ES cells. Cell. 1992, 71: 343-353. 10.1016/0092-8674(92)90362-G.
Piedrahita JA, Zhang SH, Hagaman JR, Oliver PM, Maeda N: Generation of mice carrying a mutant apolipoprotein E gene inactivated by gene targeting in embryonic stem cells. Proc Natl Acad Sci USA. 1992, 89: 4471-4475. 10.1073/pnas.89.10.4471.
Chiu JJ, Chien S: Effects of disturbed flow on vascular endothelium: pathophysiological basis and clinical perspectives. Physiol Rev. 2011, 91: 327-387. 10.1152/physrev.00047.2009.
Vasquez EC, Peotta VA, Gava AL, Pereira TMC, Meyrelles SS: Cardiac and vascular phenotypes in the apolipoprotein E-deficient mouse. J Biomed Sci. 2012, 19: 22-10.1186/1423-0127-19-22.
Simonsen U, Rodriguez-Rodriguez R, Dalsgaard T, Buus NH, Stankevicius E: Novel approaches to improving endothelium-dependent nitric oxide-mediated vasodilatation. Pharmacol Rep. 2009, 61: 105-115.
Zhang SH, Reddick RL, Burkey B, Maeda N: Diet-induced atherosclerosis in mice heterozygous and homozygous for apolipoprotein E gene disruption. Journal Clin Invest. 1994, 94: 937-945. 10.1172/JCI117460.
Nakashima Y, Plump AS, Raines EW, Breslow JL, Ross R: ApoE-deficient mice develop lesions of all phases of atherosclerosis throughout the arterial tree. Arterioscler Thromb. 1994, 14: 133-140. 10.1161/01.ATV.14.1.133.
D’Uscio LV, Barton M, Shaw S, Lüscher TF: Chronic ETA receptor blockade prevents endothelial dysfunction of small arteries in apolipoprotein E-deficient mice. Cardiovasc Res. 2002, 53: 487-495. 10.1016/S0008-6363(01)00469-2.
Jiang F, Gibson AP, Dusting GJ: Endothelial dysfunction induced by oxidized low-density lipoproteins in isolated mouse aorta: a comparison with apolipoprotein-E deficient mice. Eur J Pharmacol. 2001, 424: 141-149. 10.1016/S0014-2999(01)01140-2.
Dussault S, Maingrette F, Ménard C, Michaud S-É, Haddad P, Groleau J, Turgeon J, Perez G, Rivard A: Sildenafil increases endothelial progenitor cell function and improves ischemia-induced neovascularization in hypercholesterolemic apolipoprotein E – deficient mice. Hypertension. 2009, 54: 1043-1049. 10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.139451.
Zadelaar S, Kleemann R, Verschuren L, De Vries-Vander Weij J, van der Hoorn J, Princen HM, Kooistra T: Mouse models for atherosclerosis and pharmaceutical modifiers. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007, 27: 1706-1721. 10.1161/ATVBAHA.107.142570.
Zhou Q, Liao JK: Pleiotropic effects of statins. - Basic research and clinical perspectives. Circ J. 2010, 74: 818-826. 10.1253/circj.CJ-10-0110.
D’ Uscio LV, Baker TA, Mantilla CB, Smith L, Weiler D, Sieck GC, Katusic ZS: Mechanism of endothelial dysfunction in apolipoprotein E-deficient mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001, 21: 1017-1022. 10.1161/01.ATV.21.6.1017.
Kauser K, da Cunha V, Fitch R, Mallari C, Rubanyi GM: Role of endogenous nitric oxide in progression of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2000, 278: H1679-H1685.
Koupparis AJ, Jeremy JY, Muzaffar S, Persad R, Shukla N: Sildenafil inhibits the formation of superoxide and the expression of gp47phox NAD[P]H oxidase induced by the thromboxane A2 mimetic, U46619, in corpus cavernosal smooth muscle cells. BJU Int. 2005, 96: 423-427. 10.1111/j.1464-410X.2005.05643.x.
Vertuani S, Angusti A, Manfredini S: The antioxidants and pro-antioxidants network: an overview. Curr Pharm Des. 2004, 10: 1677-1694. 10.2174/1381612043384655.
Rizzo NO, Maloney E, Pham M, Luttrell I, Wessells H, Tateya S, Daum G, Handa P, Schwartz MW, Kim F: Reduced NO-cGMP signaling contributes to vascular inflammation and insulin resistance induced by high-fat feeding. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010, 30: 758-765. 10.1161/ATVBAHA.109.199893.
Morihara N, Sumioka I, Ide N, Moriguchi T, Uda N, Kyo E: Aged garlic extract maintains cardiovascular homeostasis in mice and rats. J Nutr. 2006, 136: 777S-781S.
Ohashi M, Runge MS, Faraci FM, Heistad DD: MnSOD deficiency increases endothelial dysfunction in ApoE-deficient mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006, 26: 2331-2336. 10.1161/01.ATV.0000238347.77590.c9.
Cola MS, Gava AL, Meyrelles SS, Vasquez EC: Endothelial dysfunction of resistance vessels in female apolipoprotein E-deficient mice. Lipids Health Dis. 2010, 9: 51-10.1186/1476-511X-9-51.
Villeneuve N, Fortuno A, Sauvage M, Fournier N, Breugnot C, Jacquemin C, Petit C, Gosgnach W, Carpentier N, Vanhoutte P, Vilaine JP: Persistence of the nitric oxide pathway in the aorta of hypercholesterolemic apolipoprotein-E-deficient mice. J Vasc Res. 2003, 40: 87-96. 10.1159/000070705.
Arruda RMP, Peotta VA, Meyrelles SS, Vasquez EC: Evaluation of vascular function in apolipoprotein E knockout mice with angiotensin-dependent renovascular hypertension. Hypertension. 2005, 46: 932-936. 10.1161/01.HYP.0000182154.61862.52.
Custodis F, Baumhäkel M, Schlimmer N, List F, Gensch C, Böhm M, Laufs U: Heart rate reduction by ivabradine reduces oxidative stress, improves endothelial function, and prevents atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Circulation. 2008, 117: 2377-2387. 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.746537.
Baumhakel M, Custodis F, Schlimmer N, Laufs U, Böhm M: Improvement of endothelial function of the corpus cavernosum in apolipoprotein E knockout mice treated with irbesartan. J Pharmacol Exp Ther. 2008, 327: 692-698. 10.1124/jpet.108.140533.
Chen X, Zhang H, McAfee S, Zhang C: The reciprocal relationship between adiponectin and LOX-1 in the regulation of endothelial dysfunction in ApoE knockout mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2010, 299: H605-H612. 10.1152/ajpheart.01096.2009.
Schäfer A, Fraccarollo D, Pförtsch S, Flierl U, Vogt C, Pfrang J, Kobsar A, Renné T, Eigenthaler M, Ertl G, Bauersachs J: Improvement of vascular function by acute and chronic treatment with the PDE-5 inhibitor sildenafil in experimental diabetes mellitus. Br J Pharmacol. 2008, 153: 886-893.
Bivalacqua TJ, Sussan TE, Gebska MA, Strong TD, Berkowitz DE, Biswal S, Burnett AL, Champion HC: Sildenafil inhibits superoxide formation and prevents endothelial dysfunction in a mouse model of secondhand smoke induced erectile dysfunction. J Urol. 2009, 181: 899-906. 10.1016/j.juro.2008.10.062.
Das A, Xi L, Kukreja RC: Phosphodiesterase-5 inhibitor sildenafil preconditions adult cardiac myocytes against necrosis and apoptosis, Essential role of nitric oxide signaling. J Biol Chem. 2005, 280: 12944-12955.
Salloum F, Yin C, Xi L, Kukreja RC: Sildenafil induces delayed preconditioning through inducible nitric oxide synthase-dependent pathway in mouse heart. Circ Res. 2003, 92: 595-597. 10.1161/01.RES.0000066853.09821.98.
Salloum FN, Abbate A, Das A, Houser JE, Mudrick CA, Qureshi IZ, Hoke NN, Roy SK, Brown WR, Prabhakar S, Kukreja RC: Sildenafil (Viagra) attenuates ischemic cardiomyopathy and improves left ventricular function in mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008, 294: H1398-H1406.
Matsumoto T, Miyamori K, Kobayashi T, Kamata K: Apocynin normalizes hyperreactivity to phenylephrine in mesenteric arteries from cholesterol-fed mice by improving endothelium-derived hyperpolarizing factor response. Free Radic Biol Med. 2006, 41: 1289-1303. 10.1016/j.freeradbiomed.2006.07.012.
Porto ML, Lima LC, Pereira TM, Nogueira BV, Tonini CL, Campagnaro BP, Meyrelles SS, Vasquez EC: Mononuclear cell therapy attenuates atherosclerosis in apoE KO mice. Lipids Health Dis. 2011, 10: 155-10.1186/1476-511X-10-155.
Lima LCF, Porto ML, Campagnaro BP, Tonini CL, Nogueira BV, Pereira TM, Vasquez EC, Meyrelles SS: Mononuclear cell therapy reverts cuff-induced thrombosis in apolipoprotein E-deficient mice. Lipids Health Dis. 2012, 11: 96-10.1186/1476-511X-11-96.
Moore KJ, Tabas I: Macrophages in the pathogenesis of atherosclerosis. Cell. 2011, 145: 341-355. 10.1016/j.cell.2011.04.005.