Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Oligosaccharides từ sữa mẹ có gốc sialic ngăn chặn viêm ruột bằng cách ức chế con đường thụ thể toll-like 4/NLRP3 inflammasome ở chuột mô hình bệnh viêm ruột hoại tử
Tóm tắt
Viêm ruột hoại tử (NEC) vẫn là một rối loạn tiêu hóa nguy hiểm ở trẻ sơ sinh và có rất ít tùy chọn điều trị. Các oligosaccharides từ sữa mẹ có gốc sialic (SHMOs) cải thiện các thay đổi bệnh lý trong các mô hình NEC thí nghiệm. Mục tiêu của nghiên cứu này là điều tra sự tham gia của inflammasome NLRP3 trong bệnh lý NEC và khám phá tác động của SHMOs lên con đường viêm toll-like receptor 4 (TLR4)/nhân tố hạt nhân κB (NF-κB)/NLRP3 trong NEC thí nghiệm. Các đoạn mô ruột được thu thập từ trẻ sơ sinh mắc NEC, các tế bào dương tính với NLRP3 và caspase-1 được kiểm tra bằng phương pháp nhuộm miễn dịch. Chuột non được cho ăn bằng công thức có hoặc không có SHMOs (1500 mg/L) và tiếp xúc với tình trạng thiếu oxy/căng thẳng lạnh để kích thích NEC thí nghiệm. Điểm bệnh lý NEC được đánh giá; biểu hiện protein của mTLR4, chất ức chế κB-α (IκB-α), tiểu đơn vị NF-κB p65 và phospho-NF-κB p65 của hồi tràng cũng như NLRP3 và caspase-1 được phân tích; nồng độ interleukin-1β, interleukin-6, yếu tố hoại tử khối u-α (TNF-α) trong hồi tràng cũng được đo. Các tế bào biểu mô đại tràng người Caco-2 được điều trị trước với hoặc không có SHMOs và kích thích bằng chất hoạt hóa TLR4, lipopolysaccharide. Độ sống sót của tế bào, điện thế màng mitochondria và hoạt động của metalloprotease ma trận 2 (MMP-2) trong dịch siêu nat được phân tích. Tăng tần suất của các tế bào dương tính với NLRP3 và caspase-1 đã được tìm thấy trong lớp đệm của vùng ruột bị hư hại ở trẻ sơ sinh mắc NEC. Việc bổ sung SHMOs đã làm giảm tỷ lệ mắc NEC và điểm tổn thương bệnh lý của chuột đối mặt với tình trạng thiếu oxy/căng thẳng lạnh. Sự tích tụ của interleukin-1β, interleukin-6 và TNF-α trong nhóm NEC đã được giảm bớt trong nhóm SHMOs + NEC. Biểu hiện protein của mTLR4, NLRP3 và caspase-1 đã tăng, IκB-α trong bào tương đã giảm, phospho-NF-κB p65 trong nhân đã tăng ở hồi tràng của chuột NEC. Việc bổ sung SHMOs đã cải thiện sự tăng lên của mTLR4, NLRP3 và caspase-1, phục hồi IκB-α trong phân đoạn bào tương và giảm phospho-NF-κB p65 trong phân đoạn nhân ở hồi tràng của chuột NEC. Điều trị trước bằng SHMOs đã cải thiện độ sống sót của tế bào Caco-2, giảm thiệt hại về điện thế màng mitochondria và điều chỉnh hoạt động MMP-2 trong sự hiện diện của lipopolysaccharide trong ống nghiệm. Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng lâm sàng về sự tham gia của inflammasome NLRP3 trong bệnh lý NEC, và chứng minh các tác động bảo vệ của SHMOs có thể là do sự ức chế viêm trung gian TLR4/NF-κB/NLRP3 trong NEC.
Từ khóa
#viêm ruột hoại tử #NLRP3 inflammasome #SHMOs #đường truyền tín hiệu TLR4/NF-κBTài liệu tham khảo
Neu J, Walker WA. Necrotizing enterocolitis. N Engl J Med. 2011;364:255–64.
Wadhawan R, Oh W, Hintz SR, Blakely ML, Das A, Bell EF, Saha S, Laptook AR, Shankaran S, Stoll BJ, et al. Neurodevelopmental outcomes of extremely low birth weight infants with spontaneous intestinal perforation or surgical necrotizing enterocolitis. J Perinatol. 2014;34:64–70.
Ahle M, Drott P, Andersson RE. Epidemiology and trends of necrotizing enterocolitis in Sweden: 1987–2009. Pediatrics. 2013;132:e443-451.
Christian VJ, Polzin E, Welak S. Nutrition management of necrotizing enterocolitis. Nutr Clin Pract. 2018;33:476–82.
Schnabl KL, Van Aerde JE, Thomson AB, Clandinin MT. Necrotizing enterocolitis: a multifactorial disease with no cure. World J Gastroenterol. 2008;14:2142–61.
Caplan MS. Paediatrics: are human milk oligosaccharides the magic bullet for necrotizing enterocolitis? Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14:394–5.
Lucas A, Cole TJ. Breast milk and neonatal necrotising enterocolitis. Lancet. 1990;336:1519–23.
Bode L. Human milk oligosaccharides: every baby needs a sugar mama. Glycobiology. 2012;22:1147–62.
Jantscher-Krenn E, Zherebtsov M, Nissan C, Goth K, Guner YS, Naidu N, Choudhury B, Grishin AV, Ford HR, Bode L. The human milk oligosaccharide disialyllacto-N-tetraose prevents necrotising enterocolitis in neonatal rats. Gut. 2012;61:1417–25.
Autran CA, Schoterman MH, Jantscher-Krenn E, Kamerling JP, Bode L. Sialylated galacto-oligosaccharides and 2’-fucosyllactose reduce necrotising enterocolitis in neonatal rats. Br J Nutr. 2016;116:294–9.
Yu H, Lau K, Thon V, Autran CA, Jantscher-Krenn E, Xue M, Li Y, Sugiarto G, Qu J, Mu S, et al. Synthetic disialyl hexasaccharides protect neonatal rats from necrotizing enterocolitis. Angew Chem Int Ed Engl. 2014;53:6687–91.
Lis-Kuberka J, Orczyk-Pawilowicz M. Sialylated oligosaccharides and glycoconjugates of human milk. The impact on infant and newborn protection, development and well-being. Nutrients. 2019;11:306.
Yu ZT, Chen C, Newburg DS. Utilization of major fucosylated and sialylated human milk oligosaccharides by isolated human gut microbes. Glycobiology. 2013;23:1281–92.
Angeloni S, Ridet JL, Kusy N, Gao H, Crevoisier F, Guinchard S, Kochhar S, Sigrist H, Sprenger N. Glycoprofiling with micro-arrays of glycoconjugates and lectins. Glycobiology. 2005;15:31–41.
Hodzic Z, Bolock AM, Good M. The role of mucosal immunity in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis. Front Pediatr. 2017;5:40.
Okogbule-Wonodi AC, Li G, Anand B, Luzina IG, Atamas SP, Blanchard T. Human foetal intestinal fibroblasts are hyper-responsive to lipopolysaccharide stimulation. Dig Liver Dis. 2012;44:18–23.
Afrazi A, Sodhi CP, Richardson W, Neal M, Good M, Siggers R, Hackam DJ. New insights into the pathogenesis and treatment of necrotizing enterocolitis: toll-like receptors and beyond. Pediatr Res. 2011;69:183–8.
Meng D, Zhu W, Shi HN, Lu L, Wijendran V, Xu W, Walker WA. Toll-like receptor-4 in human and mouse colonic epithelium is developmentally regulated: a possible role in necrotizing enterocolitis. Pediatr Res. 2015;77:416–24.
Chan KL, Wong KF, Luk JM. Role of LPS/CD14/TLR4-mediated inflammation in necrotizing enterocolitis: pathogenesis and therapeutic implications. World J Gastroenterol. 2009;15:4745–52.
Mihi B, Good M. Impact of toll-like receptor 4 signaling in necrotizing enterocolitis: the state of the science. Clin Perinatol. 2019;46:145–57.
Yazji I, Sodhi CP, Lee EK, Good M, Egan CE, Afrazi A, Neal MD, Jia H, Lin J, Ma C, et al. Endothelial TLR4 activation impairs intestinal microcirculatory perfusion in necrotizing enterocolitis via eNOS-NO-nitrite signaling. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110:9451–6.
Leaphart CL, Cavallo J, Gribar SC, Cetin S, Li J, Branca MF, Dubowski TD, Sodhi CP, Hackam DJ. A critical role for TLR4 in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis by modulating intestinal injury and repair. J Immunol. 2007;179:4808–20.
Dinarello CA. Immunological and inflammatory functions of the interleukin-1 family. Annu Rev Immunol. 2009;27:519–50.
Wang Y, Wang H, Qian C, Tang J, Zhou W, Liu X, You Q, Hu R. 3-(2-Oxo-2-phenylethylidene)-2,3,6,7-tetrahydro-1H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin-4(1 1bH)-one (compound 1), a novel potent Nrf2/ARE inducer, protects against DSS-induced colitis via inhibiting NLRP3 inflammasome. Biochem Pharmacol. 2016;101:71–86.
Xiang P, Chen T, Mou Y, Wu H, Xie P, Lu G, Gong X, Hu Q, Zhang Y, Ji H. NZ suppresses TLR4/NF-kappaB signalings and NLRP3 inflammasome activation in LPS-induced RAW264.7 macrophages. Inflamm Res. 2015;64:799–808.
Yu R, Jiang S, Tao Y, Li P, Yin J, Zhou Q. Inhibition of HMGB1 improves necrotizing enterocolitis by inhibiting NLRP3 via TLR4 and NF-kappaB signaling pathways. J Cell Physiol. 2019;234:13431–8.
ten Bruggencate SJ, Bovee-Oudenhoven IM, Feitsma AL, van Hoffen E, Schoterman MH. Functional role and mechanisms of sialyllactose and other sialylated milk oligosaccharides. Nutr Rev. 2014;72:377–89.
Thomas DM, Bell B, Papillon S, Delaplain P, Lim J, Golden J, Bowling J, Wang J, Wang L, Grishin AV, Ford HR. Colonization with Escherichia coli EC 25 protects neonatal rats from necrotizing enterocolitis. PLoS ONE. 2017;12:e0188211.
Heida FH, Stolwijk L, Loos MH, van den Ende SJ, Onland W, van den Dungen FA, Kooi EM, Bos AF, Hulscher JB, Bakx R. Increased incidence of necrotizing enterocolitis in the Netherlands after implementation of the new Dutch guideline for active treatment in extremely preterm infants: results from three academic referral centers. J Pediatr Surg. 2017;52:273–6.
Wan EW, Davey K, Page-Sharp M, Hartmann PE, Simmer K, Ilett KF. Dose-effect study of domperidone as a galactagogue in preterm mothers with insufficient milk supply, and its transfer into milk. Br J Clin Pharmacol. 2008;66:283–9.
Zaki MH, Lamkanfi M, Kanneganti TD. The Nlrp3 inflammasome: contributions to intestinal homeostasis. Trends Immunol. 2011;32:171–9.
Charbonneau MR, O’Donnell D, Blanton LV, Totten SM, Davis JC, Barratt MJ, Cheng J, Guruge J, Talcott M, Bain JR, et al. Sialylated milk oligosaccharides promote microbiota-dependent growth in models of infant undernutrition. Cell. 2016;164:859–71.
Hallman M, Ramet M, Ezekowitz RA. Toll-like receptors as sensors of pathogens. Pediatr Res. 2001;50:315–21.
Claud EC. Neonatal necrotizing enterocolitis-inflammation and intestinal immaturity. Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem. 2009;8:248–59.
Vereecke L, Beyaert R, van Loo G. Enterocyte death and intestinal barrier maintenance in homeostasis and disease. Trends Mol Med. 2011;17:584–93.
Bronner DN, Abuaita BH, Chen X, Fitzgerald KA, Nunez G, He Y, Yin XM, O’Riordan MX. Endoplasmic reticulum stress activates the inflammasome via NLRP3- and caspase-2-driven mitochondrial damage. Immunity. 2015;43:451–62.
Baregamian N, Song J, Bailey CE, Papaconstantinou J, Evers BM, Chung DH. Tumor necrosis factor-alpha and apoptosis signal-regulating kinase 1 control reactive oxygen species release, mitochondrial autophagy, and c-Jun N-terminal kinase/p38 phosphorylation during necrotizing enterocolitis. Oxid Med Cell Longev. 2009;2:297–306.
Zhou R, Yazdi AS, Menu P, Tschopp J. A role for mitochondria in NLRP3 inflammasome activation. Nature. 2011;469:221–5.
Karim RB, Brito BL, Dutrieux RP, Lassance FP, Hage JJ. MMP-2 assessment as an indicator of wound healing: a feasibility study. Adv Skin Wound Care. 2006;19:324–7.