Làm sạch chọn lọc các protein tau bất thường và phục hồi độc tính thần kinh nhờ yếu tố phiên mã EB

EMBO Molecular Medicine - Tập 6 Số 9 - Trang 1142-1160 - 2014
Vinicia Assunta Polito1, Hongmei Li1, Heidi Martini‐Stoica1,2,3, Baiping Wang4,1, Yang Li1, Yin Xu1, Daniel B. Swartzlander1, Michela Palmieri5,4, Alberto di Ronza5,4, Virginia M.‐Y. Lee6, Marco Sardiello5,4, Andrea Ballabio5,4,7, Hui Zheng4,1,3
1Huffington Center on Aging Baylor College of Medicine Houston TX USA
2Interdepartmental Program of Translational Biology and Molecular Medicine, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA
3Medical Scientist Training Program Baylor College of Medicine Houston TX USA
4Department of Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA;
5Dan and Jan Duncan Neurological Research Institute, Texas Children's Hospital, Houston, TX, USA
6Department of Pathology and Lab Medicine University of Pennsylvania School of Medicine Philadelphia PA USA
7Department of Translational Medical Sciences Section of Pediatrics Telethon Institute of Genetics and Medicine Federico II University Naples Italy

Tóm tắt

Tóm tắt

Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy sự suy giảm của con đường tự thực bào-lysozyme trong bệnh Alzheimer (AD). Yếu tố phiên mã EB (TFEB) vừa được phát hiện là một phân tử đóng vai trò trung tâm trong các quá trình phân hủy tế bào. Trong nghiên cứu này, chúng tôi điều tra vai trò của TFEB trong các mô hình chuột của bệnh AD. Chúng tôi chứng minh rằng TFEB giảm đáng kể bệnh lý tangle sợi thần kinh và cứu vãn các khiếm khuyết hành vi và synaptic cũng như thoái hóa thần kinh trong mô hình chuột rTg4510 của bệnh tauopathy mà không có tác dụng phụ nào được phát hiện khi được biểu hiện trong chuột kiểu dại. TFEB nhắm đến các loài Tau đã được phosphoryl hóa quá mức và bị mất cấu trúc có mặt trong cả phần hòa tan và phần kết tụ trong khi để lại Tau bình thường nguyên vẹn. Chúng tôi cung cấp bằng chứng in vitro rằng hiệu ứng này yêu cầu hoạt động của lysosome và chúng tôi xác định phosphatase và homolog tensin (PTEN) là một mục tiêu trực tiếp của TFEB cần thiết cho sự thanh lọcTau bất thường phụ thuộc TFEB. Tính đặc hiệu và hiệu quả của TFEB trong việc trung gian hóa thanh lọc các loài Tau độc hại khiến nó trở thành một mục tiêu trị liệu hấp dẫn cho việc điều trị các bệnh tauopathy bao gồm cả AD.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

10.1093/nar/gks1193

10.1038/nrd2959

10.1111/acel.12057

10.1046/j.1365-2818.1999.00460.x

10.1126/science.1208607

10.1073/pnas.1305623110

10.1172/JCI29715

10.1073/pnas.0709180105

Franklin KBJ, 2001, The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates

10.1186/1750-1326-4-13

10.1212/01.WNL.0000063311.58879.01

10.1200/JCO.2010.32.6223

10.1016/j.neuron.2006.09.016

10.1038/nrneurol.2011.200

10.1038/nprot.2008.211

10.1186/1750-1326-7-48

10.1016/j.febslet.2006.04.064

10.4161/auto.4451

10.2478/s13380-012-0032-y

10.1016/j.neurobiolaging.2011.11.009

10.1016/j.neuron.2006.03.023

10.1073/pnas.2132711100

10.1038/ng781

10.1023/B:NEUR.0000021904.61387.95

10.1093/bioinformatics/btq430

10.1101/cshperspect.a006247

10.1016/j.devcel.2011.07.016

10.1016/j.neuron.2006.07.027

10.1038/nrd3842

10.1242/jcs.019265

10.1093/jnen/64.2.113

10.1016/j.nbd.2011.01.021

10.1523/JNEUROSCI.1202-06.2006

10.1371/journal.pone.0062459

10.1093/hmg/ddr306

10.1523/JNEUROSCI.1964-10.2010

Pickford F, 2008, The autophagy‐related protein beclin 1 shows reduced expression in early Alzheimer disease and regulates amyloid beta accumulation in mice, J Clin Invest, 118, 2190

10.1523/JNEUROSCI.3279-05.2005

10.1126/scisignal.2002790

10.1016/j.nbd.2010.11.003

10.1126/science.1113694

10.1126/science.1174447

10.1093/brain/aws143

10.1038/nmeth.2019

10.1126/science.1204592

10.1038/emboj.2012.32

10.1038/nrm3330

10.1093/hmg/ddt052

10.1113/jphysiol.2011.220236

10.1073/pnas.0506580102

10.1073/pnas.1222803110

10.1093/hmg/ddm364

10.1093/nar/gks1050

10.1016/j.cell.2006.11.039

10.1093/hmg/ddp367

10.4161/auto.6.1.10815

10.1002/cne.902960102

10.1093/brain/awq341

10.1096/fj.06-5721fje

10.1186/1750-1326-1-7

10.1523/JNEUROSCI.5685-08.2009

Thông tin
Thông tin xuất bản

EMBO Molecular Medicine

Tập 6 Số 9

1142-1160

Thông tin tác giả