Vinicia Assunta Polito1, Hongmei Li1, Heidi Martini‐Stoica1,2,3, Baiping Wang4,1, Yang Li1, Yin Xu1, Daniel B. Swartzlander1, Michela Palmieri5,4, Alberto di Ronza5,4, Virginia M.‐Y. Lee6, Marco Sardiello5,4, Andrea Ballabio5,4,7, Hui Zheng4,1,3
1Huffington Center on Aging Baylor College of Medicine Houston TX USA
2Interdepartmental Program of Translational Biology and Molecular Medicine, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA
3Medical Scientist Training Program Baylor College of Medicine Houston TX USA
4Department of Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA;
5Dan and Jan Duncan Neurological Research Institute, Texas Children's Hospital, Houston, TX, USA
6Department of Pathology and Lab Medicine University of Pennsylvania School of Medicine Philadelphia PA USA
7Department of Translational Medical Sciences Section of Pediatrics Telethon Institute of Genetics and Medicine Federico II University Naples Italy
Tóm tắt
Tóm tắtNgày càng có nhiều bằng chứng cho thấy sự suy giảm của con đường tự thực bào-lysozyme trong bệnh Alzheimer (AD). Yếu tố phiên mã EB (TFEB) vừa được phát hiện là một phân tử đóng vai trò trung tâm trong các quá trình phân hủy tế bào. Trong nghiên cứu này, chúng tôi điều tra vai trò của TFEB trong các mô hình chuột của bệnh AD. Chúng tôi chứng minh rằng TFEB giảm đáng kể bệnh lý tangle sợi thần kinh và cứu vãn các khiếm khuyết hành vi và synaptic cũng như thoái hóa thần kinh trong mô hình chuột rTg4510 của bệnh tauopathy mà không có tác dụng phụ nào được phát hiện khi được biểu hiện trong chuột kiểu dại. TFEB nhắm đến các loài Tau đã được phosphoryl hóa quá mức và bị mất cấu trúc có mặt trong cả phần hòa tan và phần kết tụ trong khi để lại Tau bình thường nguyên vẹn. Chúng tôi cung cấp bằng chứng in vitro rằng hiệu ứng này yêu cầu hoạt động của lysosome và chúng tôi xác định phosphatase và homolog tensin (PTEN) là một mục tiêu trực tiếp của TFEB cần thiết cho sự thanh lọcTau bất thường phụ thuộc TFEB. Tính đặc hiệu và hiệu quả của TFEB trong việc trung gian hóa thanh lọc các loài Tau độc hại khiến nó trở thành một mục tiêu trị liệu hấp dẫn cho việc điều trị các bệnh tauopathy bao gồm cả AD.
