Sự Ức Chế Có Chọn Lọc và Có Thể Đảo Ngược Enzyme Carnitine Palmitoyl-Transferase 1 Ở Gan Bởi Teglicar Giảm Gluconeogenesis và Cải Thiện Cân Bằng Glucose

Diabetes - Tập 60 Số 2 - Trang 644-651 - 2011
Roberto Conti1, Edoardo Mannucci2, Pompeo Pessotto1, Emanuela Tassoni3, Paolo Carminati4, Fabio Giannessi1, Arduino Arduini1
1Department of Endocrinology and Metabolism, sigma-tau s.p.a, Rome, Italy
2Diabetes Agency, Careggi Teaching Hospital, University of Florence, Florence, Italy
3Department of Chemical Research, sigma-tau s.p.a, Rome, Italy
4Paolo Carminati, sigma-tau s.p.a, Rome, Italy

Tóm tắt

MỤC TIÊU Chúng tôi đã phát triển một tác nhân chống tăng đường huyết mới (teglicar) thông qua việc ức chế có chọn lọc và có thể đảo ngược isoform gan của carnitine palmitoyl-transferase 1 (L-CPT1). THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU VÀ PHƯƠNG PHÁP Sản xuất glucose đã được điều tra trong các tế bào gan đã được tách rời và trong các thử nghiệm kẹp tụy trên chuột khỏe mạnh. Các phương pháp điều trị lâu dài trên chuột C57BL/6J, db/db, chuột ăn chế độ ăn nhiều chất béo và chuột được thực hiện để hiểu rõ về chuyển hóa glucose và độ nhạy insulin. KẾT QUẢ Trong các tế bào gan đã được tách rời, nồng độ teglicar đã làm giảm một cách phụ thuộc vào nồng độ ketone bodies và sản xuất glucose tới 72% và 50% tương ứng. Ở chuột, teglicar đã làm giảm sản xuất glucose nội sinh (−62%) mà không ảnh hưởng đến sử dụng glucose ngoại vi. Lượng glucose 2-[3H]deoxyglucose ở tim chuột cũng không bị ảnh hưởng, xác nhận tính chọn lọc của thuốc đối với L-CPT1 trong cơ thể. Điều trị lâu dài ở chuột db/db (50 mg/kg/lần; 45 ngày) đã làm giảm mức đường huyết sau hấp thu (−38%), lượng nước tiêu thụ (−31%) và fructosamine (−30%). Hoạt động chống tiểu đường này liên quan đến sự cải thiện độ nhạy insulin được đánh giá qua kiểm tra độ nhạy insulin. Một sự gia tăng đáng kể 50% trong hàm lượng triglyceride gan (HTGC) đã được phát hiện, mặc dù mức alanine aminotransferase huyết tương không bị thay đổi. Thêm vào đó, việc sử dụng teglicar lâu dài ở chuột C57BL/6J ăn chế độ ăn nhiều chất béo đã làm bình thường hóa đường huyết (−19%) và insulin huyết (−53%). Việc sử dụng teglicar lâu dài (30 ngày, 80 mg/kg) ở chuột khỏe mạnh đã nhịn ăn qua đêm đã làm giảm nhẹ đường huyết cơ bản (−20%, không đáng kể), giảm mức insulin cơ bản 60%, làm tăng gấp đôi triglyceride và tăng acid béo tự do (+53%). HTGC đã tăng đáng kể, nhưng độ nhạy insulin ở gan và ngoại vi được đánh giá qua kẹp huyết áp insulin cao không bị ảnh hưởng. KẾT LUẬN Teglicar, trong môi trường in vitro và trong các mô hình động vật, làm giảm gluconeogenesis và cải thiện cân bằng glucose, tái khơi dậy sự quan tâm đối với việc ức chế có chọn lọc và có thể đảo ngược L-CPT1 như một phương pháp tiềm năng chống tăng đường huyết.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Basu, 2004, Both fasting glucose production and disappearance are abnormal in people with “mild” and “severe” type 2 diabetes, Am J Physiol Endocrinol Metab, 287, E55, 10.1152/ajpendo.00549.2003

Boden, 2001, Gluconeogenesis in moderately and severely hyperglycemic patients with type 2 diabetes mellitus, Am J Physiol Endocrinol Metab, 280, E23, 10.1152/ajpendo.2001.280.1.E23

DeFronzo, 1992, Pathogenesis of NIDDM. A balanced overview, Diabetes Care, 15, 318, 10.2337/diacare.15.3.318

Proietto, 2004, Molecular mechanisms of increased glucose production: identifying potential therapeutic targets, J Investig Med, 52, 389, 10.1136/jim-52-06-33

McCormack, 2001, Pharmacological approaches to inhibit endogenous glucose production as a means of anti-diabetic therapy, Curr Pharm Des, 7, 1451, 10.2174/1381612013397393

Mandarino, 1984, Mechanism of hyperglycemia and response to treatment with an inhibitor of fatty acid oxidation in a patient with insulin resistance due to antiinsulin receptor antibodies, J Clin Endocrinol Metab, 59, 658, 10.1210/jcem-59-4-658

Ratheiser, 1991, Inhibition by etomoxir of carnitine palmitoyltransferase I reduces hepatic glucose production and plasma lipids in non-insulin-dependent diabetes mellitus, Metabolism, 40, 1185, 10.1016/0026-0495(91)90214-H

Hübinger, 1997, Effects of the carnitine-acyltransferase inhibitor etomoxir on insulin sensitivity, energy expenditure and substrate oxidation in NIDDM, Horm Metab Res, 29, 436, 10.1055/s-2007-979072

Bajaj, 2004, Sustained reduction in plasma free fatty acid concentration improves insulin action without altering plasma adipocytokine levels in subjects with strong family history of type 2 diabetes, J Clin Endocrinol Metab, 89, 4649, 10.1210/jc.2004-0224

Boden, 2001, Effects of free fatty acids on gluconeogenesis and autoregulation of glucose production in type 2 diabetes, Diabetes, 50, 810, 10.2337/diabetes.50.4.810

Walter, 1976, Pyruvate carboxylase: intracellular localization and regulation, Gluconeogenesis: Its Regulation in Mammalian Species, 239

McGarry, 1997, The mitochondrial carnitine palmitoyltransferase system. From concept to molecular analysis, Eur J Biochem, 244, 1, 10.1111/j.1432-1033.1997.00001.x

Loftus, 2000, Reduced food intake and body weight in mice treated with fatty acid synthase inhibitors, Science, 288, 2379, 10.1126/science.288.5475.2379

Hu, 2003, Hypothalamic malonyl-CoA as a mediator of feeding behavior, Proc Natl Acad Sci USA, 100, 12624, 10.1073/pnas.1834402100

Obici, 2003, Minireview: nutrient sensing and the regulation of insulin action and energy balance, Endocrinology, 144, 5172, 10.1210/en.2003-0999

Bressler, 1989, Chronic inhibition of fatty acid oxidation: new model of diastolic dysfunction, Life Sci, 44, 1897, 10.1016/0024-3205(89)90401-3

Dobbins, 2001, Prolonged inhibition of muscle carnitine palmitoyltransferase-1 promotes intramyocellular lipid accumulation and insulin resistance in rats, Diabetes, 50, 123, 10.2337/diabetes.50.1.123

Giannessi, 2003, Discovery of a long-chain carbamoyl aminocarnitine derivative, a reversible carnitine palmitoyltransferase inhibitor with antiketotic and antidiabetic activity, J Med Chem, 46, 303, 10.1021/jm020979u

Anderson, 1995, Antidiabetic agents: a new class of reversible carnitine palmitoyltransferase I inhibitors, J Med Chem, 38, 3448, 10.1021/jm00018a003

Deems, 1998, Hypoglycemic effects of a novel fatty acid oxidation inhibitor in rats and monkeys, Am J Physiol, 274, R524

Anderson, 1998, Carnitine palmitoyltransferase: a viable target for the treatment of NIDDM?, Curr Pharm Des, 4, 1

Oakes, 2001, Thiazolidinediones increase plasma-adipose tissue FFA exchange capacity and enhance insulin-mediated control of systemic FFA availability, Diabetes, 50, 1158, 10.2337/diabetes.50.5.1158

Mauvais-Jarvis, 2000, A model to explore the interaction between muscle insulin resistance and beta-cell dysfunction in the development of type 2 diabetes, Diabetes, 49, 2126, 10.2337/diabetes.49.12.2126

Berry, 1991, Isolated Hepatocytes Preparation, Properties and Applications

Rigoulet, 1987, Stimulation by glucose of gluconeogenesis in hepatocytes isolated from starved rats, Biochem J, 245, 661, 10.1042/bj2450661

Kraegen, 1985, Dose-response curves for in vivo insulin sensitivity in individual tissues in rats, Am J Physiol, 248, E353

Lazarow, 1981, Assay of peroxisomal beta-oxidation of fatty acids, Methods Enzymol, 72, 315, 10.1016/S0076-6879(81)72021-4

Randle, 1963, The glucose fatty-acid cycle. Its role in insulin sensitivity and the metabolic disturbances of diabetes mellitus, Lancet, 1, 785, 10.1016/S0140-6736(63)91500-9

Randle, 1998, Regulatory interactions between lipids and carbohydrates: the glucose fatty acid cycle after 35 years, Diabetes Metab Rev, 14, 263, 10.1002/(SICI)1099-0895(199812)14:4<263::AID-DMR233>3.0.CO;2-C

Schmidt-Schweda, 2000, First clinical trial with etomoxir in patients with chronic congestive heart failure, Clin Sci (Lond), 99, 27, 10.1042/CS19990235

Seppälä-Lindroos, 2002, Fat accumulation in the liver is associated with defects in insulin suppression of glucose production and serum free fatty acids independent of obesity in normal men, J Clin Endocrinol Metab, 87, 3023, 10.1210/jcem.87.7.8638

Grefhorst, 2005, Acute hepatic steatosis in mice by blocking β-oxidation does not reduce insulin sensitivity of very-low-density lipoprotein production, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 289, G592, 10.1152/ajpgi.00063.2005

Duivenvoorden, 2005, Acute inhibition of hepatic beta-oxidation in APOE*3Leiden mice does not affect hepatic VLDL secretion or insulin sensitivity, J Lipid Res, 46, 988, 10.1194/jlr.M400505-JLR200

Buettner, 2004, Preserved direct hepatic insulin action in rats with diet-induced hepatic steatosis, Am J Physiol Endocrinol Metab, 286, E828, 10.1152/ajpendo.00453.2003

Heijboer, 2005, Sixteen hours of fasting differentially affects hepatic and muscle insulin sensitivity in mice, J Lipid Res, 46, 582, 10.1194/jlr.M400440-JLR200

Wendel, 2010, Glycerol-3-phosphate acyltransferase 1 deficiency in ob/ob mice diminishes hepatic steatosis but does not protect against insulin resistance or obesity, Diabetes, 1321

Obici, 2003, Inhibition of hypothalamic carnitine palmitoyltransferase-1 decreases food intake and glucose production, Nat Med, 9, 756, 10.1038/nm873

Coccurello, 2010, Effects of the increase in neuronal fatty acids availability on food intake and satiety in mice, Psychopharmacology (Berl), 210, 85, 10.1007/s00213-010-1820-0

Bennett, 2004, Novel mutations in CPT 1A define molecular heterogeneity of hepatic carnitine palmitoyltransferase I deficiency, Mol Genet Metab, 82, 59, 10.1016/j.ymgme.2004.02.004

Prip-Buus, 2001, Molecular and enzymatic characterization of a unique carnitine palmitoyltransferase 1A mutation in the Hutterite community, Mol Genet Metab, 73, 46, 10.1006/mgme.2001.3176

Stoler, 2004, Successful long-term treatment of hepatic carnitine palmitoyltransferase I deficiency and a novel mutation, J Inherit Metab Dis, 27, 679, 10.1023/B:BOLI.0000042979.42120.55

Foretz, 2010, Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis in mice independently of the LKB1/AMPK pathway via a decrease in hepatic energy state, J Clin Invest, 120, 2355, 10.1172/JCI40671

Thông tin
Thông tin xuất bản

Diabetes

Tập 60 Số 2

644-651

Thông tin tác giả