An toàn và hoạt động kéo dài của protein phối hợp Fc của yếu tố VIII tái tổ hợp ở bệnh nhân hemophilia A
Tóm tắt
Các sản phẩm yếu tố VIII (FVIII) hiện tại có thời gian bán hủy (t1/2) khoảng 8-12 giờ, yêu cầu tiêm tĩnh mạch thường xuyên để dự phòng và điều trị cho bệnh nhân hemophilia A. rFVIIIFc là một protein fusion tái tổ hợp được tạo thành từ một phân tử FVIII liên kết cộng hóa trị với miền Fc của IgG1 người để kéo dài thời gian bán hủy của rFVIII trong tuần hoàn. Nghiên cứu đầu tiên trên người này được thực hiện trên những đối tượng đã được điều trị trước đó với hemophilia A nặng, nhằm điều tra tính an toàn và dược động học của rFVIIIFc. Mười sáu đối tượng đã nhận một liều duy nhất của rFVIII với liều 25 hoặc 65 IU/kg, sau đó là một liều tương đương của rFVIIIFc. Hầu hết các sự kiện bất lợi không liên quan đến thuốc nghiên cứu. Không có đối tượng nào phát triển kháng thể chống lại rFVIIIFc hay các chất ức chế. So với rFVIII, rFVIIIFc cho thấy thời gian bán hủy loại bỏ kéo dài 1.54- đến 1.70 lần, độ thanh thải thấp hơn 1.49- đến 1.56 lần, và tổng mức độ tiếp xúc toàn thân cao hơn 1.48- đến 1.56 lần. rFVIII và rFVIIIFc có nồng độ đỉnh trong huyết tương và khả năng hồi phục tương đương khi phụ thuộc vào liều. Thời gian để đạt hoạt động FVIII 1% trên mức nền là khoảng 1.53 đến 1.68 lần dài hơn so với rFVIII ở các mức liều khác nhau. Mỗi đối tượng cho thấy thời gian tiếp xúc kéo dài với rFVIIIFc so với rFVIII. Do đó, rFVIIIFc có thể cung cấp một phương pháp điều trị khả thi để đạt được sự bảo vệ hemostatic kéo dài và cho liều lượng ít thường xuyên hơn ở bệnh nhân hemophilia A. Thử nghiệm này đã được đăng ký tại www.clinicaltrials.gov với số hiệu NCT01027377.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Mannucci, 2001, The haemophiliac: from royal genes to gene therapy., N Engl J Med, 344, 1773, 10.1056/NEJM200106073442307
Soucie, 2000, Mortality among males with hemophilia: relationship with source of medical care. The Hemophilia Surveillance System Project Investigators., Blood, 96, 437
Manco-Johnson, 2007, Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe hemophilia., New Engl J Med, 357, 535, 10.1056/NEJMoa067659
Aledort, 1994, A longitudinal study of orthopaedic outcomes for severe factor-VIII-deficient haemophiliacs. The Orthopaedic Outcome Study Group., J Intern Med, 236, 391, 10.1111/j.1365-2796.1994.tb00815.x
Petrini, 1991, Prophylaxis with factor concentrates in preventing hemophilic arthropathy., Am J Pediatr Hematol Oncol, 13, 280, 10.1097/00043426-199123000-00006
Aznar, 2000, The orthopaedic status of severe haemophiliacs in Spain., Haemophilia, 6, 170, 10.1046/j.1365-2516.2000.00397.x
Feldman, 2006, Tailored prophylaxis in severe hemophilia A: interim results from the first 5 years of the Canadian Hemophilia Primary Prophylaxis Study., J Thromb Haemost, 4, 1228, 10.1111/j.1538-7836.2006.01953.x
Kreuz, 1998, When should prophylactic treatment in subjects with haemophilia A and B start? The German experience., Haemophilia, 4, 413, 10.1046/j.1365-2516.1998.440413.x
Liesner, 1996, The impact of prophylactic treatment on children with severe haemophilia., B J Haem, 92, 973, 10.1046/j.1365-2141.1996.420960.x
Ljung, 1998, Prophylactic treatment in Sweden: overtreatment or optimal model?, Haemophilia, 4, 409, 10.1046/j.1365-2516.1998.440409.x
Löfquist, 1997, Haemophilia prophylaxis in young subjects: a long-term follow-up., J Intern Med, 241, 395, 10.1046/j.1365-2796.1997.130135000.x
Nilsson, 1992, Twenty-five years's experience of prophylactic treatment in severe haemophilia A and B., J Int Med, 232, 25, 10.1111/j.1365-2796.1992.tb00546.x
Risebrough, 2008, Cost-utility analysis of Canadian tailored prophylaxis, primary prophylaxis and on-demand therapy in young children with severe haemophilia A., Haemophilia, 14, 743, 10.1111/j.1365-2516.2008.01664.x
Van Den Berg, 2003, Comparing outcomes of different treatment regimens for severe haemophilia., Haemophilia, 9, 27, 10.1046/j.1365-2516.9.s1.10.x
Van Den Berg, 2004, Issues surrounding therapeutic choices for haemophilia patients., Haematologica, 89, 645
Blanchette, 2010, Prophylaxis in the haemophilia population., Haemophilia, 16, 181, 10.1111/j.1365-2516.2010.02318.x
Molho, 2000, Epidemiological survey of the orthopaedic status of severe haemophilia A and B patients in France., Haemophilia, 6, 23, 10.1046/j.1365-2516.2000.00358.x
Coppola, 2008, Primary prophylaxis in children with haemophilia., Blood Transfus, 6, 4
Geraghty, 2006, Practice patterns in haemophilia A therapy: global progress towards optimal care., Haemophilia, 12, 75, 10.1111/j.1365-2516.2006.01189.x
Hacker, 2001, Barriers to compliance with prophylaxis therapy in haemophilia., Haemophilia, 7, 392, 10.1046/j.1365-2516.2001.00534.x
Lillicrap, 2010, Improvements in factor concentrates., Curr Opin Hematol, 17, 393, 10.1097/MOH.0b013e32833c06c6
Dumont, 2006, Monomeric Fc fusions: impact on pharmacokinetic and biological activity of protein therapeutics., BioDrugs, 20, 151, 10.2165/00063030-200620030-00002
Dumont, 2012, Monomeric Fc fusion technology: an approach to create long lasting clotting factors., Therapeutic Proteins: Strategies to Modulate Their Plasma Half-Lives, 10.1002/9783527644827.ch10
Roopenian, 2007, FcRn: the neonatal Fc receptor comes of age., Nat Rev Immunol, 7, 715, 10.1038/nri2155
Lencer, 2005, A passionate kiss, then run: exocytosis and recycling of IgG by FcRn., Trends Cell Biol, 15, 5, 10.1016/j.tcb.2004.11.004
Huang, 2009, Receptor-Fc fusion therapeutics, traps, and MIMETIBODY technology., Curr Opin Biotechnol, 20, 692, 10.1016/j.copbio.2009.10.010
Schmidt, 2009, Fusion-proteins as biopharmaceuticals-applications and challenges., Curr Opin Drug Discov Devel, 12, 284
Dumont, 2012, Prolonged activity of a recombinant factor VIII-Fc fusion protein in hemophilia A mice and dogs., Blood, 119, 3024, 10.1182/blood-2011-08-367813
Rosen, 1984, Assay of factor VIII:C with chromogenic substrate., Scand J Haematol Suppl, 40, 139, 10.1111/j.1600-0609.1984.tb02556.x
Lee, 1999, Pharmacokinetics of recombinant factor VIII (recombinate) using one-stage clotting and chromogenic factor VIII assay., Thromb Haemost, 82, 1644
Mikaelsson, 2002, Assaying the circulating factor VIII activity in hemophilia A patients treated with recombinant factor VIII products., Semin Thromb Hemost, 28, 257, 10.1055/s-2002-32659
Stroobants, 2011, Differences between one-stage clotting and chromogenic FVIII assay results., J Thromb Haemost, 9
Lenting, 2007, Clearance mechanisms of von Willebrand factor and factor VIII., J Thromb Haemost, 5, 1353, 10.1111/j.1538-7836.2007.02572.x
Smith, 2010, Novel associations of multiple genetic loci with plasma levels of factor VII, factor VIII, and von Willebrand factor: the CHARGE (Cohorts for Heart and Aging Research in Genome Epidemiology) Consortium., Circulation, 121, 1382, 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.869156
Terraube, 2010, Factor VIII and von Willebrand factor interaction: biological, clinical and therapeutic importance., Haemophilia, 16, 3, 10.1111/j.1365-2516.2009.02005.x
Mei, 2010, Rational design of a fully active, long-acting PEGylated factor VIII for hemophilia A treatment., Blood, 116, 270, 10.1182/blood-2009-11-254755
Liu, 2008, Site-specific PEGylation of factor VIII (PEG-FVIII) preserves full clotting activity and extends therapeutic efficacy in hemophiliaA dogs [abstract]., Blood, 112, 10.1182/blood.V112.11.511.511
Agersoe, 2011, Prolonged effect of N8-GP in haemophilia A dogs supports less frequent dosing., J Thromb Haemost, 9, 115