SUV39H1 ỨC CHẾ SỰ BIỂU HIỆN CỦA CÁC GEN HIỆU GIAO TẾ BÀO TỬ ĐỂ THÚC ĐẨY SỰ TRỐN TRÁNH MIỄN DỊCH CỦA KHỐI U KẾT TRÀNG
Tóm tắt
Mặc dù có sự hiện diện của các tế bào T độc (CTLs) trong môi trường vi mô của khối u, phần lớn ung thư đại tràng người có tính miễn dịch không đáp ứng với liệu pháp miễn dịch điều chỉnh điểm chặn, và các khối u không ổn định microsatellite (MSI) không bị tiêu diệt một cách tự nhiên. Cơ chế phân tử đứng sau sự không hoạt động của các CTL xâm nhập trong khối u vẫn chưa được biết đến. Chúng tôi báo cáo rằng các CTL có mặt trong cả khối u đại tràng MSI và ổn định microsatellite. Biểu hiện của enzyme methyltransferase histone SUV39H1 đặc hiệu cho H3K9me3 đã tăng lên đáng kể trong ung thư đại tràng ở người so với mô đại tràng bình thường. Sử dụng mô hình ung thư đại tràng ở chuột, chúng tôi tiếp tục xác định rằng các CTL xâm nhập khối u trong môi trường vi mô của khối u đại tràng có mức biểu hiện SUV39H1 cao. Để nhắm đến SUV39H1 trong môi trường vi mô của khối u, một thư viện hóa học ảo đã được sàng lọc dựa trên cấu trúc miền SET (suppressor of variegation 3–9, enhancer of zeste và trithorax) của protein SUV39H1 ở người. Các thử nghiệm hoạt động enzym chức năng đã xác định một phân tử nhỏ ức chế hoạt động enzym của SUV39H1. Dựa trên cấu trúc của phân tử nhỏ này, chúng tôi đã sửa đổi và tổng hợp hóa học một phân tử nhỏ được đặt tên là F5446, có EC50 là 0,496 μmol/L cho hoạt động enzym của SUV39H1. H3K9me3 đã được làm phong phú trong các promoter của GZMB, PRF1, FASLG và IFNG trong các tế bào T tạm nghỉ. F5446 ức chế H3K9me3, qua đó làm tăng biểu hiện của các yếu tố hiệu ứng này trong các CTL xâm nhập khối u và ức chế sự phát triển của ung thư đại tràng theo cách phụ thuộc vào CTL CD8+ in vivo. Dữ liệu của chúng tôi chỉ ra rằng SUV39H1 ức chế sự biểu hiện của các gene hiệu ứng CTL và, bằng cách đó, tạo ra cơ chế trốn tránh miễn dịch của ung thư đại tràng.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Galon, 2006, Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome, Science, 313, 1960, 10.1126/science.1129139
Galon, 2007, The adaptive immunologic microenvironment in colorectal cancer: a novel perspective, Cancer Res, 67, 1883, 10.1158/0008-5472.CAN-06-4806
Pages, 2005, Effector memory T cells, early metastasis, and survival in colorectal cancer, N Engl J Med, 353, 2654, 10.1056/NEJMoa051424
Camus, 2009, Coordination of intratumoral immune reaction and human colorectal cancer recurrence, Cancer Res, 69, 2685, 10.1158/0008-5472.CAN-08-2654
Kroemer, 2015, Colorectal cancer: the first neoplasia found to be under immunosurveillance and the last one to respond to immunotherapy?, Oncoimmunology, 4, e1058597, 10.1080/2162402X.2015.1058597
Fridman, 2011, Prognostic and predictive impact of intra- and peritumoral immune infiltrates, Cancer Res, 71, 5601, 10.1158/0008-5472.CAN-11-1316
Tosolini, 2011, Clinical impact of different classes of infiltrating T cytotoxic and helper cells (Th1, th2, treg, th17) in patients with colorectal cancer, Cancer Res, 71, 1263, 10.1158/0008-5472.CAN-10-2907
Mlecnik, 2018, Comprehensive intrametastatic immune quantification and major impact of immunoscore on survival, J Natl Cancer Inst, 110, 97, 10.1093/jnci/djx123
Llosa, 2015, The vigorous immune microenvironment of microsatellite instable colon cancer is balanced by multiple counter-inhibitory checkpoints, Cancer Discov, 5, 43, 10.1158/2159-8290.CD-14-0863
Le, 2015, PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency, N Engl J Med, 372, 2509, 10.1056/NEJMoa1500596
Le, 2017, A blueprint to advance colorectal cancer immunotherapies, Cancer Immunol Res, 5, 942, 10.1158/2326-6066.CIR-17-0375
Moller, 1994, Expression of APO-1 (CD95), a member of the NGF/TNF receptor superfamily, in normal and neoplastic colon epithelium, Int J Cancer, 57, 371, 10.1002/ijc.2910570314
von Reyher, 1998, Colon carcinoma cells use different mechanisms to escape CD95-mediated apoptosis, Cancer Res, 58, 526
Strater, 2005, Impaired CD95 expression predisposes for recurrence in curatively resected colon carcinoma: clinical evidence for immunoselection and CD95L mediated control of minimal residual disease, Gut, 54, 661, 10.1136/gut.2004.052696
Masugi, 2017, Tumour CD274 (PD-L1) expression and T cells in colorectal cancer, Gut, 66, 1463, 10.1136/gutjnl-2016-311421
Marisa, 2018, The balance between cytotoxic T-cell lymphocytes and immune checkpoint expression in the prognosis of colon tumors, J Natl Cancer Inst, 110, 68, 10.1093/jnci/djx136
Hodge, 1999, Comparative studies of a retrovirus versus a poxvirus vector in whole tumor-cell vaccines, Cancer Res, 59, 5106
Carter, 1987, Studies on the synthesis of the antitumor agent CC-1065. Synthesis of PDE I and PDE II, inhibitors of cyclic adenosine-3′,5′-monophosphate phosphodiesterase using the 3,3′-bipyrrole strategy, J Ameri Chem Soc, 109, 2711, 10.1021/ja00243a026
Trott, 2010, AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading, J Comput Chem, 31, 455, 10.1002/jcc.21334
Wang, 2012, Crystal structure of the human SUV39H1 chromodomain and its recognition of histone H3K9me2/3, PLoS One, 7, e52977, 10.1371/journal.pone.0052977
Lu, 2018, Contrasting roles of H3K4me3 and H3K9me3 in regulation of apoptosis and gemcitabine resistance in human pancreatic cancer cells, BMC Cancer, 18, 149, 10.1186/s12885-018-4061-y
Pace, 2018, The epigenetic control of stemness in CD8(+) T cell fate commitment, Science, 359, 177, 10.1126/science.aah6499
Rea, 2000, Regulation of chromatin structure by site-specific histone H3 methyltransferases, Nature, 406, 593, 10.1038/35020506
Rice, 2003, Histone methyltransferases direct different degrees of methylation to define distinct chromatin domains, Mol Cell, 12, 1591, 10.1016/S1097-2765(03)00479-9
Fodor, 2010, Mammalian Su(var) genes in chromatin control, Annu Rev Cell Dev Biol, 26, 471, 10.1146/annurev.cellbio.042308.113225
Shankaran, 2001, IFNgamma and lymphocytes prevent primary tumour development and shape tumour immunogenicity, Nature, 410, 1107, 10.1038/35074122
Kagi, 1994, Fas and perforin pathways as major mechanisms of T cell-mediated cytotoxicity, Science, 265, 528, 10.1126/science.7518614
Afshar-Sterle, 2014, Fas ligand-mediated immune surveillance by T cells is essential for the control of spontaneous B cell lymphomas, Nat Med, 20, 283, 10.1038/nm.3442
LA, 2009, Membrane-bound Fas ligand only is essential for Fas-induced apoptosis, Nature, 461, 659, 10.1038/nature08402
Juneja, 2017, PD-L1 on tumor cells is sufficient for immune evasion in immunogenic tumors and inhibits CD8 T cell cytotoxicity, J Exp Med, 214, 895, 10.1084/jem.20160801
Quintana, 2012, Aiolos promotes TH17 differentiation by directly silencing Il2 expression, Nat Immunol, 13, 770, 10.1038/ni.2363
Allan, 2012, An epigenetic silencing pathway controlling T helper 2 cell lineage commitment, Nature, 487, 249, 10.1038/nature11173
Muller, 2016, A two-state activation mechanism controls the histone methyltransferase Suv39h1, Nat Chem Biol, 12, 188, 10.1038/nchembio.2008
Olcina, 2016, H3K9me3 facilitates hypoxia-induced p53-dependent apoptosis through repression of APAK, Oncogene, 35, 793, 10.1038/onc.2015.134
Paschall, 2015, H3K9 trimethylation silences Fas expression to confer colon carcinoma immune escape and 5-fluorouracil chemoresistance, J Immunol, 195, 1868, 10.4049/jimmunol.1402243
Nizialek, 2016, Cancer-predisposition gene KLLN maintains pericentric H3K9 trimethylation protecting genomic stability, Nucleic Acids Res, 44, 3586, 10.1093/nar/gkv1481
Suryo Rahmanto, 2016, Inactivating ARID1A tumor suppressor enhances TERT transcription and maintains telomere length in cancer cells, J Biol Chem, 291, 9690, 10.1074/jbc.M115.707612
Feng, 2017, Menin and Daxx Interact to Suppress Neuroendocrine Tumors through Epigenetic Control of the Membrane Metallo-Endopeptidase, Cancer Res, 77, 401, 10.1158/0008-5472.CAN-16-1567
Greiner, 2005, Identification of a specific inhibitor of the histone methyltransferase SU(VAR)3-9, Nat Chem Biol, 1, 143, 10.1038/nchembio721
Russ, 2014, Distinct epigenetic signatures delineate transcriptional programs during virus-specific CD8(+) T cell differentiation, Immunity, 41, 853, 10.1016/j.immuni.2014.11.001
Ries, 2014, Targeting tumor-associated macrophages with anti-CSF-1R antibody reveals a strategy for cancer therapy, Cancer Cell, 25, 846, 10.1016/j.ccr.2014.05.016
Holmgaard, 2016, Timing of CSF-1/CSF-1R signaling blockade is critical to improving responses to CTLA-4 based immunotherapy, Oncoimmunology, 5, e1151595, 10.1080/2162402X.2016.1151595
Gabrilovich, 2012, Coordinated regulation of myeloid cells by tumours, Nat Rev Immunol, 12, 253, 10.1038/nri3175
Hanson, 2000, Eradication of established tumors by CD8+ T cell adoptive immunotherapy, Immunity, 13, 265, 10.1016/S1074-7613(00)00026-1
Russell, 2002, Lymphocyte-mediated cytotoxicity, Annu Rev Immunol, 20, 323, 10.1146/annurev.immunol.20.100201.131730
Strater, 1997, CD95 (APO-1/Fas)-mediated apoptosis in colon epithelial cells: a possible role in ulcerative colitis, Gastroenterology, 113, 160, 10.1016/S0016-5085(97)70091-X