Vai trò của tín hiệu thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu 3 trong sự biệt hóa các tế bào tiên phát mạch máu từ tế bào gốc phôi chuột thành tế bào nội mô

Blood - Tập 105 - Trang 2372-2379 - 2005
Hiroyuki Suzuki, Tetsuro Watabe, Mitsuyasu Kato, Keiji Miyazawa, Kohei Miyazono

Tóm tắt

Tóm tắtCác tế bào dương tính với thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu 2 (VEGFR2/Flk-1) có nguồn gốc từ tế bào gốc phôi (ES) hoạt động như các tế bào tiên phát mạch máu, biệt hóa thành tế bào nội mô (ECs) khi có mặt VEGF-A. Tín hiệu VEGFR3/Flt-4 (kinase tyrosine giống như fms 4) được biết đến là quan trọng cho sự phát triển của các tế bào nội mô bạch huyết (LECs). Để làm rõ vai trò của tín hiệu VEGFR3 trong sự biệt hóa các tế bào tiên phát mạch máu thành ECs, chúng tôi đã giới thiệu nhiều loại cDNA VEGFR3 vào tế bào ES chuột. VEGF-C, một ligand cho VEGFR2 và VEGFR3, đã kích thích sự biệt hóa nội mô của các tế bào VEGFR2+ được chuyển gen VEGFR3 nhưng không có ảnh hưởng đến các tế bào được chuyển gen các biến thể không có kinase của VEGFR3. Các tế bào ECs được chuyển gen VEGFR3 thể hiện mức độ biểu hiện cao của thụ thể hyaluronan trên nội mô mạch bạch huyết-1 (LYVE-1), một trong những dấu hiệu của LECs, và cho thấy khả năng liên kết hyaluronan hiệu quả. VEGF-C(C152S), có khả năng kích hoạt VEGFR3 nhưng không kích hoạt VEGFR2, đã không thể gây ra sự biệt hóa nội mô ở các tế bào VEGFR2+ không chuyển gen và đã chuyển gen VEGFR3, gợi ý rằng tín hiệu VEGFR2 là rất cần thiết cho sự biệt hóa nội mô. Hơn nữa, các biến thể không có kinase của VEGFR3 đã ngăn chặn sự biệt hóa nội mô do VEGF-C gây ra của các tế bào tiên phát mạch máu. Như vậy, tín hiệu VEGFR2 là cần thiết cho sự biệt hóa nội mô của các tế bào ES chuột do VEGF-C kích thích, và tín hiệu VEGFR3 có thể mang lại đặc điểm giống như tế bào nội mô bạch huyết cho các tế bào nội mô.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med.2003;9: 669-676. Akagi K, Ikeda Y, Miyazaki M, et al. Vascular endothelial growth factor-C (VEGF-C) expression in human colorectal cancer tissues. Br J Cancer. 2000;83: 887-891. Yonemura Y, Endo Y, Fujita H, et al. Role of vascular endothelial growth factor C expression in the development of lymph node metastasis in gastric cancer. Clin Cancer Res.1999;5: 1823-1829. Veikkola T, Jussila L, Makinen T, et al. Signalling via vascular endothelial growth factor receptor-3 is sufficient for lymphangiogenesis in transgenic mice. EMBO J.2001;20: 1223-1231. Mandriota SJ, Jussila L, Jeltsch M, et al. Vascular endothelial growth factor-C-mediated lymphangiogenesis promotes tumour metastasis. EMBO J.2001;20: 672-682. Skobe M, Hawighorst T, Jackson DG, et al. Induction of tumor lymphangiogenesis by VEGF-C promotes breast cancer metastasis. Nat Med.2001;7: 192-198. Stacker SA, Caesar C, Baldwin ME, et al. VEGF-D promotes the metastatic spread of tumor cells via the lymphatics. Nat Med.2001;7: 186-191. Karkkainen MJ, Haiko P, Sainio K, et al. Vascular endothelial growth factor C is required for sprouting of the first lymphatic vessels from embryonic veins. Nat Immunol.2004;5: 74-80. Millauer B, Wizigmann-Voos S, Schnurch H, et al. High affinity VEGF binding and developmental expression suggest Flk-1 as a major regulator of vasculogenesis and angiogenesis. Cell. 1993;72: 835-846. Makinen T, Veikkola T, Mustjoki S, et al. Isolated lymphatic endothelial cells transduce growth, survival and migratory signals via the VEGF-C/D receptor VEGFR-3. EMBO J.2001;20: 4762-4773. Kaipainen A, Korhonen J, Mustonen T, et al. Expression of the fms-like tyrosine kinase 4 gene becomes restricted to lymphatic endothelium during development. Proc Natl Acad Sci U S A.1995;92: 3566-3570. Hughes DC. Alternative splicing of the human VEGFGR-3/FLT4 gene as a consequence of an integrated human endogenous retrovirus. J Mol Evol.2001;53: 77-79. Galland F, Karamysheva A, Pebusque MJ, et al. The FLT4 gene encodes a transmembrane tyrosine kinase related to the vascular endothelial growth factor receptor. Oncogene. 1993;8: 1233-1240. Pajusola K, Aprelikova O, Armstrong E, Morris S, Alitalo K. Two human FLT4 receptor tyrosine kinase isoforms with distinct carboxy terminal tails are produced by alternative processing of primary transcripts. Oncogene. 1993;8: 2931-2937. Dumont DJ, Jussila L, Taipale J, et al. Cardiovascular failure in mouse embryos deficient in VEGF receptor-3. Science. 1998;282: 946-949. Karkkainen MJ, Ferrell RE, Lawrence EC, et al. Missense mutations interfere with VEGFR-3 signalling in primary lymphoedema. Nat Genet.2000;25: 153-159. Makinen T, Jussila L, Veikkola T, et al. Inhibition of lymphangiogenesis with resulting lymphedema in transgenic mice expressing soluble VEGF receptor-3. Nat Med.2001;7: 199-205. Kubo H, Alitalo K. The bloody fate of endothelial stem cells. Genes Dev.2003;17: 322-329. Asahara T, Murohara T, Sullivan A, et al. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis. Science. 1997;275: 964-967. Yamashita J, Itoh H, Hirashima M, et al. Flk1-positive cells derived from embryonic stem cells serve as vascular progenitors. Nature. 2000;408: 92-96. Wigle JT, Harvey N, Detmar M, et al. An essential role for Prox1 in the induction of the lymphatic endothelial cell phenotype. EMBO J.2002;21: 1505-1513. Salven P, Mustjoki S, Alitalo R, Alitalo K, Rafii S. VEGFR-3 and CD133 identify a population of CD34+ lymphatic/vascular endothelial precursor cells. Blood. 2003;101: 168-172. Dixelius J, Makinen T, Wirzenius M, et al. Ligand-induced vascular endothelial growth factor receptor-3 (VEGFR-3) heterodimerization with VEGFR-2 in primary lymphatic endothelial cells regulates tyrosine phosphorylation sites. J Biol Chem.2003;278: 40973-40979. Autiero M, Waltenberger J, Communi D, et al. Role of PlGF in the intra- and intermolecular cross talk between the VEGF receptors Flt1 and Flk1. Nat Med.2003;9: 936-943. Fujikura J, Yamato E, Yonemura S, et al. Differentiation of embryonic stem cells is induced by GATA factors. Genes Dev.2002;16: 784-789. Prevo R, Banerji S, Ferguson DJ, Clasper S, Jackson DG. Mouse LYVE-1 is an endocytic receptor for hyaluronan in lymphatic endothelium. J Biol Chem.2001;276: 19420-19430. Watabe T, Nishihara A, Mishima K, et al. TGF-β receptor kinase inhibitor enhances growth and integrity of embryonic stem cell-derived endothelial cells. J Cell Biol.2003;163: 1303-1311. Gassmann M, Donoho G, Berg P. Maintenance of an extrachromosomal plasmid vector in mouse embryonic stem cells. Proc Natl Acad Sci U S A.1995;92: 1292-1296. Alitalo K, Carmeliet P. Molecular mechanisms of lymphangiogenesis in health and disease. Cancer Cell. 2002;1: 219-227. Banerji S, Ni J, Wang SX, et al. LYVE-1, a new homologue of the CD44 glycoprotein, is a lymph-specific receptor for hyaluronan. J Cell Biol.1999;144: 789-801. Kirkin V, Mazitschek R, Krishnan J, et al. Characterization of indolinones which preferentially inhibit VEGF-C- and VEGF-D-induced activation of VEGFR-3 rather than VEGFR-2. Eur J Biochem.2001;268: 5530-5540. Greenlee R, Hoyme H, Witte M, Crowe P, Witte C. Developmental disorders of the lymphatic system. Lymphology. 1993;26: 156-168. Matsumura K, Hirashima M, Ogawa M, et al. Modulation of VEGFR-2–mediated endothelial-cell activity by VEGF-C/VEGFR-3. Blood. 2003;101: 1367-1374. Hirakawa S, Hong YK, Harvey N, et al. Identification of vascular lineage-specific genes by transcriptional profiling of isolated blood vascular and lymphatic endothelial cells. Am J Pathol.2003;162: 575-586. Podgrabinska S, Braun P, Velasco P, Kloos B, Pepper MS, Skobe M. Molecular characterization of lymphatic endothelial cells. Proc Natl Acad Sci U S A.2002;99: 16069-16074. Fournier E, Dubreuil P, Birnbaum D, Borg JP. Mutation at tyrosine residue 1337 abrogates ligand-dependent transforming capacity of the FLT4 receptor. Oncogene. 1995;11: 921-931. Fournier E, Rosnet O, Marchetto S, et al. Interaction with the phosphotyrosine binding domain/phosphotyrosine interacting domain of SHC is required for the transforming activity of the FLT4/VEGFR3 receptor tyrosine kinase. J Biol Chem.1996;271: 12956-12963. Pajusola K, Aprelikova O, Pelicci G, Weich H, Claesson-Welsh L, Alitalo K. Signalling properties of FLT4, a proteolytically processed receptor tyrosine kinase related to two VEGF receptors. Oncogene. 1994;9: 3545-3555. Laurent TC, Fraser JR. Hyaluronan. FASEB J.1992;6: 2397-2404. Lee JY, Spicer AP. Hyaluronan: a multifunctional, megaDalton, stealth molecule. Curr Opin Cell Biol.2000;12: 581-586. Petrova TV, Makinen T, Makela TP, et al. Lymphatic endothelial reprogramming of vascular endothelial cells by the Prox-1 homeobox transcription factor. EMBO J.2002;21: 4593-4599. Hong YK, Harvey N, Noh YH, et al. Prox1 is a master control gene in the program specifying lymphatic endothelial cell fate. Dev Dyn.2002;225: 351-357. Wigle JT, Oliver G. Prox1 function is required for the development of the murine lymphatic system. Cell. 1999;98: 769-778.