Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Vai trò của các bề mặt khác nhau của miền lặp ankyrin G9a trong việc methyl hóa histone và DNA trong quá trình tự tái sinh và phân hóa tế bào gốc phôi
Tóm tắt
Các sửa đổi di truyền biểu epigenetic như methyl hóa histone và DNA là rất quan trọng trong việc dẫn đến sự im lặng của các gen đa tiềm năng trong quá trình phân hóa tế bào gốc phôi (ESC). G9a là methyltransferase histone H3 Lys9 (H3K9) chính trong euchromatin và cần thiết cho quá trình methyl hóa DNA de novo của yếu tố điều hòa chính Oct3/4 trong quá trình phân hóa ESC. Thật bất ngờ, hoạt tính xúc tác của G9a không cần thiết cho vai trò của nó trong quá trình methyl hóa DNA de novo và cơ chế phân tử chính xác của G9a trong quá trình này chưa được hiểu rõ. Có ý kiến cho rằng miền lặp ankyrin của G9a, có khả năng tương tác với cả H3K9me2 và DNA methyltransferase DNMT3A, có thể thúc đẩy quá trình methyl hóa DNA de novo bằng cách nối kết quá trình tương tác giữa DNMT3A và chromatin được đánh dấu H3K9me2. Ở đây, chúng tôi chứng minh rằng chức năng gắn H3K9me2 của miền ankyrin G9a không cần thiết cho việc methyl hóa DNA de novo của Oct3/4 trong quá trình phân hóa ESC. Hơn nữa, chúng tôi cho thấy rằng sự tương tác giữa miền ankyrin G9a và DNMT3A không đủ để đảm bảo quá trình methyl hóa DNA de novo hiệu quả. Quan trọng hơn, chúng tôi xác định một residue cụ thể của miền ankyrin G9a (Asp905) mà rất quan trọng cho cả việc duy trì mức H3K9me2 trong tế bào ESC chưa phân hóa và cho việc thiết lập quá trình methyl hóa DNA de novo trong quá trình phân hóa. Những kết quả này đại diện cho một bước đột phá thú vị, tiết lộ 1) một chức năng sinh học quan trọng không ngờ của miền ankyrin G9a trong methyl hóa histone H3K9 toàn cục và 2) những hiểu biết quý giá về các cơ chế phân tử và các bề mặt tương tác qua đó G9a điều chỉnh quá trình methyl hóa DNA de novo của Oct3/4 trong quá trình phân hóa ESC.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Meshorer E, Misteli T: Chromatin in pluripotent embryonic stem cells and differentiation. Nat Rev Mol Cell Biol. 2006, 7: 540-546. 10.1038/nrm1938.
Hawkins RD, Hon GC, Lee LK, Ngo Q, Lister R, Pelizzola M, Edsall LE, Kuan S, Luu Y, Klugman S, Antosiewicz-Bourget J, Ye Z, Espinoza C, Agarwahl S, Shen L, Ruotti V, Wang W, Stewart R, Thomson JA, Ecker JR, Ren B: Distinct epigenomic landscapes of pluripotent and lineage-committed human cells. Cell Stem Cell. 2010, 6: 479-491. 10.1016/j.stem.2010.03.018.
Wen B, Wu H, Shinkai Y, Irizarry RA, Feinberg AP: Large histone H3 lysine 9 dimethylated chromatin blocks distinguish differentiated from embryonic stem cells. Nat Genet. 2009, 41: 246-250. 10.1038/ng.297.
Efroni S, Duttagupta R, Cheng J, Dehghani H, Hoeppner DJ, Dash C, Bazett-Jones DP, Le Grice S, McKay RD, Buetow KH, Gingeras TR, Misteli T, Meshorer E: Global transcription in pluripotent embryonic stem cells. Cell Stem Cell. 2008, 2: 437-447. 10.1016/j.stem.2008.03.021.
Xie W, Schultz MD, Lister R, Hou Z, Rajagopal N, Ray P, Whitaker JW, Tian S, Hawkins RD, Leung D, Yang H, Wang T, Lee AY, Swanson SA, Zhang J, Zhu Y, Kim A, Nery JR, Urich MA, Kuan S, Yen CA, Klugman S, Yu P, Suknuntha K, Propson NE, Chen H, Edsall LE, Wagner U, Li Y, Ye Z: Epigenomic analysis of multilineage differentiation of human embryonic stem cells. Cell. 2013, 153: 1134-1148. 10.1016/j.cell.2013.04.022.
Tachibana M, Sugimoto K, Nozaki M, Ueda J, Ohta T, Ohki M, Fukuda M, Takeda N, Niida H, Kato H, Shinkai Y: G9a histone methyltransferase plays a dominant role in euchromatic histone H3 lysine 9 methylation and is essential for early embryogenesis. Genes Dev. 2002, 16: 1779-1791. 10.1101/gad.989402.
Epsztejn-Litman S, Feldman N, Abu-Remaileh M, Shufaro Y, Gerson A, Ueda J, Deplus R, Fuks F, Shinkai Y, Cedar H, Bergman Y: De novo DNA methylation promoted by G9a prevents reprogramming of embryonically silenced genes. Nat Struct Mol Biol. 2008, 15: 1176-1183. 10.1038/nsmb.1476.
Feldman N, Gerson A, Fang J, Li E, Zhang Y, Shinkai Y, Cedar H, Bergman Y: G9a-mediated irreversible epigenetic inactivation of Oct-3/4 during early embryogenesis. Nat Cell Biol. 2006, 8: 188-194. 10.1038/ncb1353.
Athanasiadou R, de Sousa D, Myant K, Merusi C, Stancheva I, Bird A: Targeting of de novo DNA methylation throughout the Oct-4 gene regulatory region in differentiating embryonic stem cells. PLoS One. 2010, 5: e9937-10.1371/journal.pone.0009937.
Tachibana M, Matsumura Y, Fukuda M, Kimura H, Shinkai Y: G9a/GLP complexes independently mediate H3K9 and DNA methylation to silence transcription. Embo J. 2008, 27: 2681-2690. 10.1038/emboj.2008.192.
Collins RE, Northrop JP, Horton JR, Lee DY, Zhang X, Stallcup MR, Cheng X: The ankyrin repeats of G9a and GLP histone methyltransferases are mono- and dimethyllysine binding modules. Nat Struct Mol Biol. 2008, 15: 245-250. 10.1038/nsmb.1384.
Dong KB, Maksakova IA, Mohn F, Leung D, Appanah R, Lee S, Yang HW, Lam LL, Mager DL, Schubeler D, Tachibana M, Shinkai Y, Lorincz MC: DNA methylation in ES cells requires the lysine methyltransferase G9a but not its catalytic activity. EMBO J. 2008, 27: 2691-2701. 10.1038/emboj.2008.193.
Tamaru H, Selker EU: A histone H3 methyltransferase controls DNA methylation in Neurospora crassa. Nature. 2001, 414: 277-283. 10.1038/35104508.
Tachibana M, Ueda J, Fukuda M, Takeda N, Ohta T, Iwanari H, Sakihama T, Kodama T, Hamakubo T, Shinkai Y: Histone methyltransferases G9a and GLP form heteromeric complexes and are both crucial for methylation of euchromatin at H3-K9. Genes Dev. 2005, 19: 815-826. 10.1101/gad.1284005.
Melcer S, Hezroni H, Rand E, Nissim-Rafinia M, Skoultchi A, Stewart CL, Bustin M, Meshorer E: Histone modifications and lamin A regulate chromatin protein dynamics in early embryonic stem cell differentiation. Nat Commun. 2012, 3: 910.
Tachibana M, Sugimoto K, Fukushima T, Shinkai Y: Set domain-containing protein, G9a, is a novel lysine-preferring mammalian histone methyltransferase with hyperactivity and specific selectivity to lysines 9 and 27 of histone H3. J Biol Chem. 2001, 276: 25309-25317. 10.1074/jbc.M101914200.
Suetake I, Shinozaki F, Miyagawa J, Takeshima H, Tajima S: DNMT3L stimulates the DNA methylation activity of Dnmt3a and Dnmt3b through a direct interaction. J Biol Chem. 2004, 279: 27816-27823. 10.1074/jbc.M400181200.
Ou CY, Kim JH, Yang CK, Stallcup MR: Requirement of cell cycle and apoptosis regulator 1 for target gene activation by Wnt and beta-catenin and for anchorage-independent growth of human colon carcinoma cells. J Biol Chem. 2009, 284: 20629-20637. 10.1074/jbc.M109.014332.
Purcell DJ, Jeong KW, Bittencourt D, Gerke DS, Stallcup MR: A distinct mechanism for coactivator versus corepressor function by histone methyltransferase G9a in transcriptional regulation. J Biol Chem. 2011, 286: 41963-41971. 10.1074/jbc.M111.298463.