Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Viêm thần kinh mạnh mẽ và bệnh lý quanh mạch máu ở chuột rTg-DI, một mô hình mới về bệnh xơ vữa động mạch não vi mạch
Tóm tắt
Bệnh xơ vữa động mạch não (CAA) là một căn bệnh phổ biến ở người già liên quan đến các mạch máu nhỏ trong não và thường đi kèm với bệnh Alzheimer (AD). CAA có thể thúc đẩy nhiều loại bệnh lý liên quan đến mạch máu bao gồm viêm thần kinh, nhồi máu não và chảy máu, tất cả đều có thể góp phần vào suy giảm nhận thức và sa sút trí tuệ liên quan đến mạch máu (VCID). Hiểu biết của chúng ta về sinh bệnh học của CAA còn hạn chế và việc điều tra thêm về tình trạng này đòi hỏi phải có các mô hình động vật tiền lâm sàng tốt hơn phản ánh chính xác hơn bệnh lý ở người. Gần đây, chúng tôi đã phát triển một mô hình chuột biến đổi gen mới cho CAA (rTg-DI), phát triển bệnh CAA vi mạch mạnh mẽ và tiến triển, các hiện tượng chảy máu vi thể đồng nhất và các thiếu hụt hành vi. Trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi đã điều tra các quá trình bệnh lý quanh mạch máu đi kèm với sự khởi phát và sự tích lũy tiến triển của CAA vi mạch trong mô hình này. Tập hợp chuột rTg-DI được nuôi đến 3 tháng với sự khởi phát của CAA và đến 12 tháng với bệnh ở giai đoạn tiến triển, và sau đó được phân tích định lượng sự tiến triển của CAA, sự kích hoạt tế bào thần kinh khoảng mạch, các dấu hiệu viêm và căng thẳng quanh mạch. Chuột rTg-DI phát triển sự tích lũy amyloid vi mạch ở giai đoạn đầu mạnh mẽ. Khi bệnh tiến triển, chuột rTg-DI thể hiện sự gia tăng số lượng tế bào sao và tế bào vi mô được kích hoạt, đi kèm với việc biểu hiện một tập hợp các dấu hiệu viêm khác biệt, thoái hóa tế bào periocyte quanh mạch, kích hoạt caspase 3 của tế bào sao và sự phá hủy tính toàn vẹn của sợi trục thần kinh. Tổng hợp lại, các kết quả này cho thấy chuột rTg-DI mô phỏng trung thực nhiều khía cạnh của CAA vi mạch ở người và cung cấp cái nhìn mới về sinh bệnh học của viêm thần kinh và căng thẳng quanh mạch liên quan đến sự khởi phát và tiến triển của tình trạng này, gợi ý các mục tiêu điều trị tiềm năng mới cho tình trạng này. Chuột rTg-DI cung cấp một nền tảng tiền lâm sàng cải tiến cho việc phát triển các dấu hiệu sinh học mới và thử nghiệm các chiến lược điều trị cho CAA vi mạch.
Từ khóa
#Bệnh xơ vữa động mạch não #chuột biến đổi gen #viêm thần kinh #tải trọng amyloid #mô hình động vật.Tài liệu tham khảo
Attems J, Jellinger K, Thal DR, Van Nostrand W. Review: sporadic cerebral amyloid angiopathy. Neuropathol Appl Neurobiol. 2011;37:75–93.
Rensink AA, de Waal RM, Kremer B, Verbeek MM. Pathogenesis of cerebral amyloid angiopathy. Brain Res Brain Res Rev. 2003;43:207–23.
Arvanitakis Z, Leurgans SE, Wang Z, Wilson RS, Bennett DA, Schneider JA. Cerebral amyloid angiopathy pathology and cognitive domains in older persons. Ann Neurol. 2011;69:320–7.
Viswanathan A, Greenberg SM. Cerebral amyloid angiopathy in the elderly. Ann Neurol. 2011;70:871–80.
Levy E, Carman MD, Fernandez-Madrid IJ, Power MD, Lieberburg I, van Duinen SG, Bots GT, Luyendijk W, Frangione B. Mutation of the Alzheimer’s disease amyloid gene in hereditary cerebral hemorrhage, Dutch type. Science. 1990;248:1124–6.
Van Broeckhoven C, Haan J, Bakker E, Hardy JA, Van Hul W, Wehnert A, Vegter-Van der Vlis M, Roos RA. Amyloid beta protein precursor gene and hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis (Dutch). Science. 1990;248:1120–2.
Grabowski TJ, Cho HS, Vonsattel JP, Rebeck GW, Greenberg SM. Novel amyloid precursor protein mutation in an Iowa family with dementia and severe cerebral amyloid angiopathy. Ann Neurol. 2001;49:697–705.
Boyle PA, Yu L, Nag S, Leurgans S, Wilson RS, Bennett DA, Schneider JA. Cerebral amyloid angiopathy and cognitive outcomes in community-based older persons. Neurology. 2015;85:1930–6.
Greenberg SM, Vernooij MW, Cordonnier C, Viswanathan A, Al-Shahi Salman R, Warach S, Launer LJ, Van Buchem MA, Breteler MM, Microbleed Study G. Cerebral microbleeds: a guide to detection and interpretation. Lancet Neurol. 2009;8:165–74.
Thal DR, Ghebremedhin E, Rub U, Yamaguchi H, Del Tredici K, Braak H. Two types of sporadic cerebral amyloid angiopathy. J Neuropathol Exp Neurol. 2002;61:282–93.
Eikelenboom P, Veerhuis R, Familian A, Hoozemans JJ, van Gool WA, Rozemuller AJ. Neuroinflammation in plaque and vascular beta-amyloid disorders: clinical and therapeutic implications. Neurodegener Dis. 2008;5:190–3.
Richard E, Carrano A, Hoozemans JJ, van Horssen J, van Haastert ES, Eurelings LS, de Vries HE, Thal DR, Eikelenboom P, van Gool WA, Rozemuller AJ. Characteristics of dyshoric capillary cerebral amyloid angiopathy. J Neuropathol Exp Neurol. 2010;69:1158–67.
Attems J, Jellinger KA. Only cerebral capillary amyloid angiopathy correlates with Alzheimer pathology--a pilot study. Acta Neuropathol. 2004;107:83–90.
Bailey TL, Rivara CB, Rocher AB, Hof PR. The nature and effects of cortical microvascular pathology in aging and Alzheimer’s disease. Neurol Res. 2004;26:573–8.
Thal DR, Ghebremedhin E, Orantes M, Wiestler OD. Vascular pathology in Alzheimer disease: correlation of cerebral amyloid angiopathy and arteriosclerosis/lipohyalinosis with cognitive decline. J Neuropathol Exp Neurol. 2003;62:1287–301.
Davis J, Xu F, Hatfield J, Lee H, Hoos MD, Popescu D, Crooks E, Kim R, Smith SO, Robinson JK, et al. A novel transgenic rat model of robust cerebral microvascular amyloid with prominent vasculopathy. Am J Pathol. 2018;188:2877–89.
Long JM, Kalehua AN, Muth NJ, Hengemihle JM, Jucker M, Calhoun ME, Ingram DK, Mouton PR. Stereological estimation of total microglia number in mouse hippocampus. J Neurosci Methods. 1998;84:101–8.
Deane R, Du Yan S, Submamaryan RK, LaRue B, Jovanovic S, Hogg E, Welch D, Manness L, Lin C, Yu J, et al. RAGE mediates amyloid-beta peptide transport across the blood-brain barrier and accumulation in brain. Nat Med. 2003;9:907–13.
Batarseh YS, Duong QV, Mousa YM, Al Rihani SB, Elfakhri K, Kaddoumi A. Amyloid-beta and astrocytes interplay in amyloid-beta related disorders. Int J Mol Sci. 2016;17:338.
Zabel M, Schrag M, Crofton A, Tung S, Beaufond P, Van Ornam J, Dininni A, Vinters HV, Coppola G, Kirsch WM. A shift in microglial beta-amyloid binding in Alzheimer’s disease is associated with cerebral amyloid angiopathy. Brain Pathol. 2013;23:390–401.
Kettenmann H, Hanisch UK, Noda M, Verkhratsky A. Physiology of microglia. Physiol Rev. 2011;91:461–553.
Zhu X, Xu F, Hoos MD, Lee H, Benveniste H, Nostrand WEV. Reduced levels of cerebrospinal fluid/plasma Aβ 40 as an early biomarker for cerebral amyloid angiopathy in RTg-DI rats. Int J Mol Sci. 2020;21.
Patro N, Nagayach A, Patro IK. Iba1 expressing microglia in the dorsal root ganglia become activated following peripheral nerve injury in rats. Indian J Exp Biol. 2010;48:110–6.
Kinnecom C, Lev MH, Wendell L, Smith EE, Rosand J, Frosch MP, Greenberg SM. Course of cerebral amyloid angiopathy-related inflammation. Neurology. 2007;68:1411–6.
Miao J, Xu F, Davis J, Otte-Holler I, Verbeek MM, Van Nostrand WE. Cerebral microvascular amyloid beta protein deposition induces vascular degeneration and neuroinflammation in transgenic mice expressing human vasculotropic mutant amyloid beta precursor protein. Am J Pathol. 2005;167:505–15.
Colton CA, Mott RT, Sharpe H, Xu Q, Van Nostrand WE, Vitek MP. Expression profiles for macrophage alternative activation genes in AD and in mouse models of AD. J Neuroinflammation. 2006;3:27.
Cherry JD, Olschowka JA, O'Banion MK. Neuroinflammation and M2 microglia: the good, the bad, and the inflamed. J Neuroinflammation. 2014;11:98.
Mills CD, Kincaid K, Alt JM, Heilman MJ, Hill AM. M-1/M-2 macrophages and the Th1/Th2 paradigm. J Immunol. 2000;164:6166–73.
Boche D, Perry VH, Nicoll JA. Review: activation patterns of microglia and their identification in the human brain. Neuropathol Appl Neurobiol. 2013;39:3–18.
Kawanokuchi J, Shimizu K, Nitta A, Yamada K, Mizuno T, Takeuchi H, Suzumura A. Production and functions of IL-17 in microglia. J Neuroimmunol. 2008;194:54–61.
Crehan H, Hardy J, Pocock J. Microglia, Alzheimer’s disease, and complement. Int J Alzheimers Dis. 2012;2012:983640.
Zhao BQ, Tejima E, Lo EH. Neurovascular proteases in brain injury, hemorrhage and remodeling after stroke. Stroke. 2007;38:748–52.
Armulik A, Genove G, Betsholtz C. Pericytes: developmental, physiological, and pathological perspectives, problems, and promises. Dev Cell. 2011;21:193–215.
Zlokovic BV. The blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders. Neuron. 2008;57:178–201.
Sagare AP, Bell RD, Zhao Z, Ma Q, Winkler EA, Ramanathan A, Zlokovic BV. Pericyte loss influences Alzheimer-like neurodegeneration in mice. Nat Commun. 2013;4:2932.
Hwang DY, Chae KR, Kang TS, Hwang JH, Lim CH, Kang HK, Goo JS, Lee MR, Lim HJ, Min SH, et al. Alterations in behavior, amyloid beta-42, caspase-3, and Cox-2 in mutant PS2 transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. FASEB J. 2002;16:805–13.
D'Amelio M, Cavallucci V, Middei S, Marchetti C, Pacioni S, Ferri A, Diamantini A, De Zio D, Carrara P, Battistini L, et al. Caspase-3 triggers early synaptic dysfunction in a mouse model of Alzheimer’s disease. Nat Neurosci. 2011;14:69–76.
Yang DS, Kumar A, Stavrides P, Peterson J, Peterhoff CM, Pawlik M, Levy E, Cataldo AM, Nixon RA. Neuronal apoptosis and autophagy cross talk in aging PS/APP mice, a model of Alzheimer’s disease. Am J Pathol. 2008;173:665–81.
Nagata S. Apoptosis by death factor. Cell. 1997;88:355–65.
Thornberry NA, Lazebnik Y. Caspases: enemies within. Science. 1998;281:1312–6.
Calhoun ME, Burgermeister P, Phinney AL, Stalder M, Tolnay M, Wiederhold KH, Abramowski D, Sturchler-Pierrat C, Sommer B, Staufenbiel M, Jucker M. Neuronal overexpression of mutant amyloid precursor protein results in prominent deposition of cerebrovascular amyloid. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96:14088–93.
Davis J, Xu F, Deane R, Romanov G, Previti ML, Zeigler K, Zlokovic BV, Van Nostrand WE. Early-onset and robust cerebral microvascular accumulation of amyloid beta-protein in transgenic mice expressing low levels of a vasculotropic Dutch/Iowa mutant form of amyloid beta-protein precursor. J Biol Chem. 2004;279:20296–306.
Herzig MC, Winkler DT, Burgermeister P, Pfeifer M, Kohler E, Schmidt SD, Danner S, Abramowski D, Sturchler-Pierrat C, Burki K, et al. Aβ is targeted to the vasculature in a mouse model of hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis. Nat Neurosci. 2004;7:954–60.
Oakley H, Cole SL, Logan S, Maus E, Shao P, Craft J, Guillozet-Bongaarts A, Ohno M, Disterhoft J, Van Eldik L, et al. Intraneuronal beta-amyloid aggregates, neurodegeneration, and neuron loss in transgenic mice with five familial Alzheimer’s disease mutations: potential factors in amyloid plaque formation. J Neurosci. 2006;26:10129–40.
Heneka MT, Carson MJ, El Khoury J, Landreth GE, Brosseron F, Feinstein DL, Jacobs AH, Wyss-Coray T, Vitorica J, Ransohoff RM, et al. Neuroinflammation in Alzheimer’s disease. Lancet Neurol. 2015;14:388–405.
Medeiros R, LaFerla FM. Astrocytes: conductors of the Alzheimer disease neuroinflammatory symphony. Exp Neurol. 2013;239:133–8.
Van Nostrand WE, Xu F, Rozemuller AJ, Colton CA. Enhanced capillary amyloid angiopathy-associated pathology in Tg-SwDI mice with deleted nitric oxide synthase 2. Stroke. 2010;41:S135–8.
Marshall SA, McClain JA, Kelso ML, Hopkins DM, Pauly JR, Nixon K. Microglial activation is not equivalent to neuroinflammation in alcohol-induced neurodegeneration: the importance of microglia phenotype. Neurobiol Dis. 2013;54:239–51.
Grassivaro F, Menon R, Acquaviva M, Ottoboni L, Ruffini F, Bergamaschi A, Muzio L, Farina C, Martino G. Convergence between microglia and peripheral macrophages phenotype during development and neuroinflammation. J Neurosci. 2020;40:784–95.
Xu F, Fu Z, Dass S, Kotarba AE, Davis J, Smith SO, Van Nostrand WE. Cerebral vascular amyloid seeds drive amyloid beta-protein fibril assembly with a distinct anti-parallel structure. Nat Commun. 2016;7:13527.
Varvel NH, Grathwohl SA, Baumann F, Liebig C, Bosch A, Brawek B, Thal DR, Charo IF, Heppner FL, Aguzzi A, et al. Microglial repopulation model reveals a robust homeostatic process for replacing CNS myeloid cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109:18150–5.
Burda JE, Sofroniew MV. Reactive gliosis and the multicellular response to CNS damage and disease. Neuron. 2014;81:229–48.
Pekny M, Pekna M. Reactive gliosis in the pathogenesis of CNS diseases. Biochim Biophys Acta. 1862;2016:483–91.
Jonsson T, Stefansson H, Steinberg S, Jonsdottir I, Jonsson PV, Snaedal J, Bjornsson S, Huttenlocher J, Levey AI, Lah JJ, et al. Variant of TREM2 associated with the risk of Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2013;368:107–16.
Guerreiro R, Wojtas A, Bras J, Carrasquillo M, Rogaeva E, Majounie E, Cruchaga C, Sassi C, Kauwe JS, Younkin S, et al. TREM2 variants in Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2013;368:117–27.
Emmerling MR, Watson MD, Raby CA, Spiegel K. The role of complement in Alzheimer’s disease pathology. Biochim Biophys Acta. 2000;1502:158–71.
Albert-Weissenberger C, Mencl S, Schuhmann MK, Salur I, Gob E, Langhauser F, Hopp S, Hennig N, Meuth SG, Nolte MW, et al. C1-inhibitor protects from focal brain trauma in a cortical cryolesion mice model by reducing thrombo-inflammation. Front Cell Neurosci. 2014;8:269.
Armulik A, Genove G, Mae M, Nisancioglu MH, Wallgard E, Niaudet C, He L, Norlin J, Lindblom P, Strittmatter K, et al. Pericytes regulate the blood-brain barrier. Nature. 2010;468:557–61.
Daneman R, Zhou L, Kebede AA, Barres BA. Pericytes are required for blood-brain barrier integrity during embryogenesis. Nature. 2010;468:562–6.
Bell RD, Winkler EA, Sagare AP, Singh I, LaRue B, Deane R, Zlokovic BV. Pericytes control key neurovascular functions and neuronal phenotype in the adult brain and during brain aging. Neuron. 2010;68:409–27.
Verbeek MM, de Waal RM, Schipper JJ, Van Nostrand WE. Rapid degeneration of cultured human brain pericytes by amyloid beta protein. J Neurochem. 1997;68:1135–41.