Biểu hiện chuyển gen có thể đảo ngược giảm thiểu fratricide và cho phép sự đồng kích thích 4-1BB của tế bào T CAR hướng tới các khối u ác tính ở tế bào T
Tóm tắt
Các tế bào T biểu hiện thụ thể kháng nguyên chimeric thế hệ thứ hai (CAR) đặc hiệu cho CD5, một dấu hiệu bề mặt của tế bào T có mặt ở cả tế bào T bình thường và ác tính, có khả năng tiêu diệt tế bào khối u một cách chọn lọc. Chúng tôi nhằm mục đích cải thiện khả năng tiêu diệt này bằng cách thay thế miền đồng kích thích CD28 (28.z) bằng 4-1BB (BB.z), vì tế bào T CAR CD5 28.z nhanh chóng phân hóa thành các tế bào hiệu ứng ngắn hạn. Ngược lại, sự đồng kích thích 4-1BB được biết đến giúp thúc đẩy sự phát triển của tiểu quần thể trí nhớ trung tâm. Tại đây, chúng tôi nhận thấy rằng tế bào T CAR CD5 BB.z có sự phát triển bị suy giảm so với tế bào T CAR CD5 28.z, do gia tăng hiện tượng tiêu diệt lẫn nhau giữa tế bào T- tế bào T. Chúng tôi chứng minh rằng tín hiệu TRAF từ miền nội bào 4-1BB đã điều chỉnh tăng mức phân tử kết dính nội bào 1, giúp ổn định khớp miễn dịch gây thiệt hại lẫn nhau giữa các tế bào T CAR CD5. Khi các tế bào T CAR CD5 BB.z sống sót giữ lại được kiểu hình trí nhớ trung tâm mong muốn, chúng tôi đã nhắm đến việc vượt qua độc tính trung gian bởi 4-1BB sử dụng một hệ thống biểu hiện được điều chỉnh, có khả năng ức chế tạm thời sự biểu hiện của CAR. Hệ thống này đã tối thiểu hóa tín hiệu CAR và hiện tượng fratricide tế bào T trong quá trình nhân lên trong ống nghiệm với sự hiện diện của một chất ức chế phân tử nhỏ, và đã phục hồi sự biểu hiện CAR và chức năng kháng khối u của các tế bào T đã chuyển gen trong cơ thể sống. Những nghiên cứu này tiết lộ một cơ chế mà qua đó sự đồng kích thích 4-1BB làm suy giảm sự mở rộng của tế bào T CAR CD5 và cung cấp một giải pháp để giảm thiểu độc tính này. Nghiên cứu miễn dịch ung thư; 6(1); 47–58. ©2017 AACR.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Savoldo, 2011, CD28 costimulation improves expansion and persistence of chimeric antigen receptor–modified T cells in lymphoma patients, J Clin Invest, 121, 1822, 10.1172/JCI46110
Till, 2008, Adoptive immunotherapy for indolent non-Hodgkin lymphoma and mantle cell lymphoma using genetically modified autologous CD20-specific T cells, Blood, 112, 2261, 10.1182/blood-2007-12-128843
Jensen, 2010, Antitransgene rejection responses contribute to attenuated persistence of adoptively transferred CD20/CD19-specific chimeric antigen receptor redirected T cells in humans, Biol Blood Marrow Transplant, 16, 1245, 10.1016/j.bbmt.2010.03.014
Dotti, 2014, Design and development of therapies using chimeric antigen receptor-expressing T cells, Immunol Rev, 257, 107, 10.1111/imr.12131
Maude, 2014, Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia, N Engl J Med, 371, 1507, 10.1056/NEJMoa1407222
Turtle, 2016, CD19 CAR–T cells of defined CD4+:CD8+ composition in adult B cell ALL patients, J Clin Invest, 126, 2123, 10.1172/JCI85309
Brentjens, 2013, CD19-targeted T cells rapidly induce molecular remissions in adults with chemotherapy-refractory acute lymphoblastic leukemia, Sci Transl Med, 5, 177ra38, 10.1126/scitranslmed.3005930
Lee, 2015, T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial, Lancet, 385, 517, 10.1016/S0140-6736(14)61403-3
Porter, 2011, Chimeric antigen receptor–modified T cells in chronic lymphoid leukemia, N Engl J Med, 365, 725, 10.1056/NEJMoa1103849
Macintyre, 2011, Protein kinase B controls transcriptional programs that direct cytotoxic T cell fate but is dispensable for T cell metabolism, Immunity, 34, 224, 10.1016/j.immuni.2011.01.012
Chi, 2012, Regulation and function of mTOR signalling in T cell fate decisions, Nat Rev Immunol, 12, 325, 10.1038/nri3198
Boomer, 2010, An enigmatic tail of CD28 signaling, Cold Spring Harb Perspect Biol, 2, a002436, 10.1101/cshperspect.a002436
Kawalekar, 2016, Distinct signaling of coreceptors regulates specific metabolism pathways and impacts memory development in CAR T cells, Immunity, 44, 380, 10.1016/j.immuni.2016.01.021
Hombach, 1998, An anti-CD30 chimeric receptor that mediates CD3-ζ-independent T-cell activation against Hodgkin's lymphoma cells in the presence of soluble CD30, Cancer Res, 58, 1116
Savoldo, 2007, Epstein Barr virus–specific cytotoxic T lymphocytes expressing the anti-CD30ζ artificial chimeric T-cell receptor for immunotherapy of Hodgkin disease, Blood, 110, 2620, 10.1182/blood-2006-11-059139
Chu, 2014, CS1-specific chimeric antigen receptor (CAR)-engineered natural killer cells enhance in vitro and in vivo antitumor activity against human multiple myeloma, Leukemia, 28, 917, 10.1038/leu.2013.279
Mamonkin, 2015, A T-cell–directed chimeric antigen receptor for the selective treatment of T-cell malignancies, Blood, 126, 983, 10.1182/blood-2015-02-629527
Krenciute, 2016, Characterization and functional analysis of scFv-based chimeric antigen receptors to redirect T cells to IL13Rα2-positive glioma, Mol Ther, 24, 354, 10.1038/mt.2015.199
Banerjee, 2010, Quantitative measurement of F-actin accumulation at the NK cell immunological synapse, J Immunol Methods, 355, 1, 10.1016/j.jim.2010.02.003
Mentlik, 2010, Rapid lytic granule convergence to the MTOC in natural killer cells is dependent on dynein but not cytolytic commitment, Mol Biol Cell, 21, 2241, 10.1091/mbc.e09-11-0930
Jang, 1998, Human 4-1BB (CD137) signals are mediated by TRAF2 and activate nuclear factor-κB, Biochem Biophys Res Commun, 242, 613, 10.1006/bbrc.1997.8016
Pomerantz, 1999, NF-kappaB activation by a signaling complex containing TRAF2, TANK and TBK1, a novel IKK-related kinase, EMBO J, 18, 6694, 10.1093/emboj/18.23.6694
So, 2011, Antigen-independent signalosome of CARMA1, PKCθ, and TNF receptor-associated factor 2 (TRAF2) determines NF-κB signaling in T cells, Proc Natl Acad Sci USA, 108, 2903, 10.1073/pnas.1008765108
Dustin, 2000, The immunological synapse and the actin cytoskeleton: molecular hardware for T cell signaling, Nat Immunol, 1, 23, 10.1038/76877
Billadeau, 2007, Regulation of T-cell activation by the cytoskeleton, Nat Rev Immunol, 7, 131, 10.1038/nri2021
Schmits, 1996, LFA-1-deficient mice show normal CTL responses to virus but fail to reject immunogenic tumor, J Exp Med, 183, 1415, 10.1084/jem.183.4.1415
Roebuck, 1999, Regulation of intercellular adhesion molecule-1 (CD54) gene expression, J Leukoc Biol, 66, 876, 10.1002/jlb.66.6.876
Melotti, 2001, Activation of NF-kB mediates ICAM-1 induction in respiratory cells exposed to an adenovirus-derived vector, Gene Ther, 8, 1436, 10.1038/sj.gt.3301533
Gomes-Silva, 2017, Tonic 4-1BB costimulation in chimeric antigen receptors impedes T cell survival and is vector-dependent, Cell Rep, 21, 17, 10.1016/j.celrep.2017.09.015
Chen, 2013, Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition, Nat Rev Immunol, 13, 227, 10.1038/nri3405
Watts, 2005, Tnf/Tnfr family members in costimulation of T cell responses, Annu Rev Immunol, 23, 23, 10.1146/annurev.immunol.23.021704.115839
Hernandez-Chacon, 2011, Co-stimulation through the CD137/4-1BB pathway protects human melanoma tumor-infiltrating lymphocytes from activation-induced cell death and enhances anti-tumor effector function, J Immunother, 34, 236, 10.1097/CJI.0b013e318209e7ec
Kinashi, 2005, Intracellular signalling controlling integrin activation in lymphocytes, Nat Rev Immunol, 5, 546, 10.1038/nri1646
Dustin, 1989, T-cell receptor cross-linking transiently stimulates adhesiveness through LFA-1, Nature, 341, 619, 10.1038/341619a0
Parameswaran, 2005, Lack of ICAM-1 on APCs during T cell priming leads to poor generation of central memory cells, J Immunol, 175, 2201, 10.4049/jimmunol.175.4.2201
Cox, 2013, ICAM-1–dependent tuning of memory CD8 T-cell responses following acute infection, Proc Natl Acad Sci, 110, 1416, 10.1073/pnas.1213480110
Camacho, 2001, A key role for ICAM-1 in generating effector cells mediating inflammatory responses, Nat Immunol, 2, 523, 10.1038/88720
Dustin, 1986, Induction by IL 1 and interferon-gamma: tissue distribution, biochemistry, and function of a natural adherence molecule (ICAM-1), J Immunol, 137, 245, 10.4049/jimmunol.137.1.245
Buckle, 1990, Human memory T cells express intercellular adhesion molecule-1 which can be increased by interleukin 2 and interferon-gamma, Eur J Immunol, 20, 337, 10.1002/eji.1830200216
Zumwalde, 2013, ICAM-1–dependent homotypic aggregates regulate CD8 T cell effector function and differentiation during T cell activation, J Immunol, 191, 3681, 10.4049/jimmunol.1201954
Shawler, 1988, Mechanisms of human CD5 modulation and capping induced by murine monoclonal antibody T101, Clin Immunol Immunopathol, 47, 219, 10.1016/0090-1229(88)90074-8
Lu, 2002, AP2 Adaptor complex-dependent internalization of CD5: differential regulation in T and B cells, J Immunol, 168, 5612, 10.4049/jimmunol.168.11.5612
Pulè, 2005, A chimeric T cell antigen receptor that augments cytokine release and supports clonal expansion of primary human T cells, Mol Ther, 12, 933, 10.1016/j.ymthe.2005.04.016
Song, 2012, CD27 costimulation augments the survival and antitumor activity of redirected human T cells in vivo, Blood, 119, 696, 10.1182/blood-2011-03-344275
Long, 2015, 4-1BB costimulation ameliorates T cell exhaustion induced by tonic signaling of chimeric antigen receptors, Nat Med, 21, 581, 10.1038/nm.3838