Sự ngừng chu kỳ tế bào do axit retinoic gây ra ở các dòng tế bào myeloid người liên quan đến sự điều chỉnh giảm lần lượt của c-Myc và cyclin E cùng với sự điều chỉnh tăng sau phiên mã của p27Kip1

Blood - Tập 99 - Trang 2199-2206 - 2002
Anna Dimberg1,2, Fuad Bahram1,2, Inger Karlberg1,2, Lars-Gunnar Larsson1,2, Kenneth Nilsson1,2, Fredrik Öberg1,2
1Department of Plant Biology, Uppsala Genetic Center, Swedish University of Agricultural Sciences, Uppsala, Sweden
2Department of Genetics and Pathology, Rudbeck laboratory, Uppsala University, Uppsala, Sweden

Tóm tắt

Tóm tắtAxit retinoic all-trans (ATRA) là một tác nhân điều trị tiềm năng để điều trị các khối u huyết học, do chức năng của nó như một chất khởi phát sự biệt hóa cuối cùng của các tiền bào leukemia. Mặc dù hiệu quả của ATRA như một loại thuốc chống ung thư đã được chứng minh qua việc điều trị thành công bệnh bạch cầu cấp promyelocytic (APL), cơ chế phân tử của sự ngừng chu kỳ tế bào do ATRA gây ra ở các tế bào myeloid vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ. Trong nghiên cứu này, chúng tôi chỉ ra rằng sự khởi đầu của sự ngừng G0/G1 do ATRA gây ra ở các tế bào đơn nhân người U-937 có liên quan đến việc giảm mạnh mức độ của c-Myc và cyclin E và sự tăng cường biểu hiện của p21WAF1/CIP1. Điều này được tiếp theo bởi sự tăng biểu hiện protein p27Kip1 do ổn định protein được gia tăng. Tầm quan trọng của việc giảm sớm mức Myc cho các sự kiện này đã được chứng minh bởi sự thất bại của một dòng phụ U-937 có biểu hiện v-Myc ngoại sinh liên tục trong việc ngừng chu kỳ tế bào và điều chỉnh cyclin E và p27Kip1 đáp ứng với ATRA. Trước khi khởi đầu ngừng G1, sự gia tăng tạm thời của protein retinoblastoma (pRb), p107 và mức cyclin A đã được phát hiện. Sau đó, một sự giảm nhanh chóng mức độ của cyclin A và B và sự dephosphoryl hóa đồng bộ của pRb tại Ser780, Ser795, và Ser807/811 trùng hợp với sự tích lũy tế bào trong G1. Những kết quả này do đó xác định rằng sự giảm mức c-Myc và cyclin E và sự điều chỉnh tăng sau phiên mã của p27Kip1 là những thay đổi sớm quan trọng, và đặt chúng trong chuỗi sự kiện phức tạp điều chỉnh sự ngừng chu kỳ tế bào do ATRA gây ra ở các tế bào myeloid.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Sawyers, 1991, Leukemia and the disruption of normal hematopoiesis., Cell., 64, 337, 10.1016/0092-8674(91)90643-D Grana, 1995, Cell cycle control in mammalian cells: role of cyclins, cyclin dependent kinases (CDKs), growth suppressor genes and cyclin-dependent kinase inhibitors (CKIs)., Oncogene., 11, 211 Dyson, 1998, The regulation of E2F by pRB-family proteins., Genes Dev., 12, 2245, 10.1101/gad.12.15.2245 Brehm, 1998, Retinoblastoma protein recruits histone deacetylase to repress transcription., Nature., 391, 597, 10.1038/35404 Sherr, 1999, CDK inhibitors: positive and negative regulators of G1-phase progression., Genes Dev., 13, 1501, 10.1101/gad.13.12.1501 Vidal, 2000, Cell-cycle inhibitors: three families united by a common cause., Gene., 247, 1, 10.1016/S0378-1119(00)00092-5 Warrell, 1993, Acute promyelocytic leukemia [see comments]., N Engl J Med., 329, 177, 10.1056/NEJM199307153290307 Altucci, 2001, Retinoic acid-induced apoptosis in leukemia cells is mediated by paracrine action of tumor-selective death ligand TRAIL., Nat Med., 7, 680, 10.1038/89050 Liu, 1996, Transcriptional activation of the human p21(WAF1/CIP1) gene by retinoic acid receptor. Correlation with retinoid induction of U937 cell differentiation., J Biol Chem., 271, 31723, 10.1074/jbc.271.49.31723 Jiang, 1994, Induction of differentiation in human promyelocytic HL-60 leukemia cells activates p21, WAF1/CIP1, expression in the absence of p53., Oncogene., 9, 3397 Steinman, 1994, Induction of p21 (WAF-1/CIP1) during differentiation., Oncogene., 9, 3389 Sundstrom, 1976, Establishment and characterization of a human histiocytic lymphoma cell line (U-937)., Int J Cancer., 17, 565, 10.1002/ijc.2910170504 Nilsson, 1980, Differentiation in vitro of human leukemia and lymphoma cell lines., International Symposium on New Trends in Human Immunology and Cancer Immuno-therapy. Olsson, 1982, Induction of differentiation of the human histiocytic lymphoma cell line U-937 by retinoic acid and cyclic adenosine 3′:5′-monophosphate-inducing agents., Cancer Res., 42, 3924 Olsson, 1983, Induction of differentiation of the human histiocytic lymphoma cell line U-937 by 1 alpha,25-dihydroxycholecalciferol., Cancer Res., 43, 5862 Larsson, 1991, c-jun is induced to high continuous expression during differentiation of hematopoietic cells and is regulated independently from c-fos., Leuk Lymphoma., 4, 193, 10.3109/10428199109068065 Collins, 1977, Continuous growth and differentiation of human myeloid leukaemic cells in suspension culture., Nature., 270, 347, 10.1038/270347a0 Lanotte, 1991, NB4, a maturation inducible cell line with t(15;17) marker isolated from a human acute promyelocytic leukemia (M3)., Blood., 77, 1080, 10.1182/blood.V77.5.1080.1080 Larsson, 1988, Phorbol ester-induced terminal differentiation is inhibited in human U-937 monoblastic cells expressing a v-myc oncogene., Proc Natl Acad Sci U S A., 85, 2638, 10.1073/pnas.85.8.2638 Vindelov, 1983, A detergent-trypsin method for the preparation of nuclei for flow cytometric DNA analysis., Cytometry., 3, 323, 10.1002/cyto.990030503 Bahram, 1999, Posttranslational regulation of Myc function in response to phorbol ester/interferon-gamma-induced differentiation of v-Myc-transformed U-937 monoblasts., Blood., 93, 3900, 10.1182/blood.V93.11.3900 Miller, 1986, Regulated expression of the Mac-1, LFA-1, p150.95 glycoprotein family during leukocyte differentiation., J Immunol., 137, 2891, 10.4049/jimmunol.137.9.2891 Liu, 1996, Transcriptional activation of the Cdk inhibitor p21 by vitamin D3 leads to the induced differentiation of the myelomonocytic cell line U937., Genes Dev., 10, 142, 10.1101/gad.10.2.142 Borriello, 2000, p27Kip1 accumulation is associated with retinoic-induced neuroblastoma differentiation: evidence of a decreased proteasome-dependent degradation., Oncogene., 19, 51, 10.1038/sj.onc.1203231 Knudsen, 1997, Dual mechanisms for the inhibition of E2F binding to RB by cyclin-dependent kinase-mediated RB phosphorylation., Mol Cell Biol., 17, 5771, 10.1128/MCB.17.10.5771 Knudsen, 1996, Differential regulation of retinoblastoma protein function by specific Cdk phosphorylation sites., J Biol Chem., 271, 8313, 10.1074/jbc.271.14.8313 Lipinski, 1999, The retinoblastoma gene family in differentiation and development., Oncogene., 18, 7873, 10.1038/sj.onc.1203244 Grana, 1998, Role of the retinoblastoma protein family, pRB, p107 and p130 in the negative control of cell growth., Oncogene., 17, 3365, 10.1038/sj.onc.1202575 Westin, 1982, Differential expression of the amv gene in human hematopoietic cells., Proc Natl Acad Sci U S A., 79, 2194, 10.1073/pnas.79.7.2194 Henriksson, 1996, Proteins of the Myc network: essential regulators of cell growth and differentiation., Adv Cancer Res., 68, 109, 10.1016/S0065-230X(08)60353-X Collins, 1987, The HL-60 promyelocytic leukemia cell line: proliferation, differentiation, and cellular oncogene expression., Blood., 70, 1233, 10.1182/blood.V70.5.1233.1233 Brooks, 1997, An RXR-selective analog attenuates the RAR alpha-selective analog-induced differentiation and non-G1-restricted growth arrest of NB4 cells., Exp Cell Res., 234, 259, 10.1006/excr.1997.3620 Vlach, 1996, Growth arrest by the cyclin-dependent kinase inhibitor p27Kip1 is abrogated by c-Myc., EMBO J., 15, 6595, 10.1002/j.1460-2075.1996.tb01050.x Perez-Roger, 1997, Myc activation of cyclin E/Cdk2 kinase involves induction of cyclin E gene transcription and inhibition of p27(Kip1) binding to newly formed complexes., Oncogene., 14, 2373, 10.1038/sj.onc.1201197 Sheaff, 1997, Cyclin E-CDK2 is a regulator of p27Kip1., Genes Dev., 11, 1464, 10.1101/gad.11.11.1464 Vlach, 1997, Phosphorylation-dependent degradation of the cyclin-dependent kinase inhibitor p27., EMBO J., 16, 5334, 10.1093/emboj/16.17.5334 Oberg, 1991, Interferon gamma abrogates the differentiation block in v-myc-expressing U-937 monoblasts., Proc Natl Acad Sci U S A., 88, 5567, 10.1073/pnas.88.13.5567 Steinman, 1998, Regulation of p21(WAF1) expression during normal myeloid differentiation., Blood., 91, 4531, 10.1182/blood.V91.12.4531 Casini, 1999, A function of p21 during promyelocytic leukemia cell differentiation independent of CDK inhibition and cell cycle arrest., Oncogene., 18, 3235, 10.1038/sj.onc.1202630 Taniguchi, 1999, Expression of p21(Cip1/Waf1/Sdi1) and p27(Kip1) cyclin-dependent kinase inhibitors during human hematopoiesis., Blood., 93, 4167, 10.1182/blood.V93.12.4167 Yaroslavskiy, 1999, Subcellular and cell-cycle expression profiles of CDK-inhibitors in normal differentiating myeloid cells., Blood., 93, 2907, 10.1182/blood.V93.9.2907 Perez-Roger, 1999, Cyclins D1 and D2 mediate myc-induced proliferation via sequestration of p27(Kip1) and p21(Cip1)., EMBO J., 18, 5310, 10.1093/emboj/18.19.5310 Bouchard, 1999, Direct induction of cyclin D2 by Myc contributes to cell cycle progression and sequestration of p27., EMBO J., 18, 5321, 10.1093/emboj/18.19.5321 Yang, 2001, Repression of transcription of the p27(Kip1) cyclin-dependent kinase inhibitor gene by c-Myc., Oncogene., 20, 1688, 10.1038/sj.onc.1204245 Furukawa, 2000, Lineage-specific regulation of cell cycle control gene expression during haematopoietic cell differentiation., Br J Haematol., 110, 663, 10.1046/j.1365-2141.2000.02253.x Harbour, 1999, Cdk phosphorylation triggers sequential intramolecular interactions that progressively block Rb functions as cells move through G1., Cell., 98, 859, 10.1016/S0092-8674(00)81519-6 Lundberg, 1998, Functional inactivation of the retinoblastoma protein requires sequential modification by at least two distinct cyclin-cdk complexes., Mol Cell Biol., 18, 753, 10.1128/MCB.18.2.753 Bergh, 1997, Altered expression of the retinoblastoma tumor-suppressor gene in leukemic cell lines inhibits induction of differentiation but not G1-accumulation., Blood., 89, 2938, 10.1182/blood.V89.8.2938 Rots, 1999, Induced differentiation of U937 cells by 1,25-dihydroxyvitamin D3 involves cell cycle arrest in G1 that is preceded by a transient proliferative burst and an increase in cyclin expression., Blood., 93, 2721, 10.1182/blood.V93.8.2721 Liu, 1999, Elevated cyclin E levels, inactive retinoblastoma protein, and suppression of the p27(KIP1) inhibitor characterize early development of promyeloid cells into macrophages., Mol Cell Biol., 19, 6229, 10.1128/MCB.19.9.6229 May, 2001, Antisense suppression of p107 inhibits 3T3–L1 adipocyte differentiation., Biochem Biophys Res Commun., 283, 837, 10.1006/bbrc.2001.4886