Kết quả của một thử nghiệm giai đoạn 1 về GDA-201, tế bào giết tự nhiên đồng hợp NICOTINAMIDE (NAM-NK) ở bệnh nhân mắc Lymphoma không Hodgkin (NHL) kháng trị và Đa u tủy (MM)

Nguyên nhân: Các tế bào NK có khả năng tiêu diệt các mục tiêu khối u, đại diện cho một phương pháp điều trị miễn dịch mới cho bệnh ung thư. Chúng tôi đã chỉ ra hoạt động lâm sàng hứa hẹn ở AML với một chế phẩm tế bào NK trước đó. Những hạn chế của liệu pháp NK bao gồm tính đặc hiệu, sự tồn tại sau truyền và tiềm năng tối đa cho hoạt động của các tế bào NK trong cơ thể. GDA-201 là một sản phẩm tế bào bao gồm các tế bào giết tự nhiên (NK) từ các người hiến tặng lành mạnh được mở rộng ex vivo với nicotinamide (NAM) và IL-15; đây là một chiến lược kích hoạt ex vivo độc nhất nhằm kích thích sự tồn tại của hoạt động chống khối u mạnh mẽ. Các nghiên cứu in vitro và mô hình tiền lâm sàng trước đó cho thấy các tế bào NK tiếp xúc NAM có khả năng kháng lại sự suy kiệt và chức năng tiêu diệt, sự phát triển và sự giữ lại trong cơ quan được cải thiện. Chúng tôi giờ đây báo cáo về tính an toàn và hiệu quả từ một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 của GDA-201 trên các bệnh nhân (pts) mắc NHL tái phát hoặc kháng (R/R) hoặc MM.

Phương pháp: Sau khi lấy máu từ người hiến, các tế bào đơn nhân CD3 bị làm sạch đã được nuôi cấy trong 14-16 ngày với NAM (5mM) và IL-15 (20ng/ml), dẫn đến sự tăng trưởng 40 lần của tế bào NK và sự tăng biểu hiện của CD62L từ 2,9% lên 21%. GDA-201 chứa ~98% tế bào NK, và hàm lượng CD3 duy trì ở mức <0,5% (<5x105/kg/liều). Các bệnh nhân mắc R/R NHL dương tính CD 20 hoặc MM kháng đã nhận cyclophosphamide (400mg/m2 IV x 3d) và fludarabine (30 mg/m2 /d IV x 3d), sau đó là hai liều GDA-201 (Ngày 0 và 2) và IL-2 liều thấp (6 triệu đơn vị sc). Các bệnh nhân mắc NHL hoặc MM nhận rituximab (375 mg/m2 x 4 hàng tuần hoặc elotuzumab (10 mg/kg x 3 hàng tuần), tương ứng, để tăng cường sự nhắm vào tế bào NK thông qua chết tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC).

Kết quả: 20 bệnh nhân đã được tuyển chọn: 7 mắc NHL (4 lymphom bạch cầu mầm, 2 đã biến đổi, 1 lymphoma tế bào lớn lan tỏa) và 13 mắc MM, trong 3 nhóm liều GDA-201 tăng dần; 11 bệnh nhân đã nhận liều tối đa mục tiêu (trung vị 1,7 x 108 tế bào/kg, khoảng 1,6-2,0 x 108 tế bào/kg). Không có độc tính giới hạn liều nào. Các sự kiện bất lợi thường gặp nhất cấp độ 3/4 là chứng giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu có sốt (n=2), tăng creatinine, giảm natri huyết, phù phổi; tất cả các sự kiện đều tạm thời. Một bệnh nhân có hội chứng phóng thích cytokine cấp độ 2 vào ngày 18, biểu hiện với sốt, thiếu oxy và hạ huyết áp, có phản ứng với tocilizumab; bệnh nhân sau đó đã chết do nhiễm khuẩn E Coli. Không có sự kiện độc thần kinh nào, GVHD hoặc trụy tủy.

Trong số 7 bệnh nhân NHL, có 3 trường hợp hồi phục hoàn toàn (CR) và 2 trường hợp hồi phục một phần (PR) với tỷ lệ đáp ứng tổng thể 71%. Thời gian hồi phục trung vị là 12 tháng (các bệnh nhân CR) và 5 tháng (các bệnh nhân PR). Hình 1A minh họa một người đàn ông 57 tuổi với tiền sử CLL và biến đổi Richter (lymphoma tế bào lớn), trước GDA-201 và 6 tháng sau điều trị; bệnh nhân có đáp ứng liên tục với sự thu hẹp khối u 80% sau 6 tháng. Ở các bệnh nhân MM, 1 bệnh nhân với bệnh ngoài tủy có CR và 4 bệnh nhân có SD với thời gian trung vị 2,5 tháng. Trong nghiên cứu trước đây của chúng tôi sử dụng tế bào NK kích hoạt qua đêm, thời gian tồn tại 7 ngày sau khi chuyển nhượng phụ thuộc tế bào bị hạn chế. Sử dụng GDA-201, phân tích tế bào chảy đã xác nhận sự tồn tại của các tế bào NK NAM trong máu ngoại vi lên đến ngày 7-10 (ngày 7 khoảng 2-55% tế bào NK của người hiến; Hình 1B), cũng như sự phát triển trong cơ thể được tăng cường (trung vị Ki67 99%).

Kết luận: Liệu pháp tế bào sử dụng GDA-201 với kháng thể đơn dòng là an toàn và cho thấy bằng chứng sớm về hoạt động lâm sàng ở các bệnh nhân đã được điều trị trước đó nhiều lần với NHL và MM tiến triển. Liều khuyến nghị của GDA-201 cho giai đoạn 2 là 2.0 x 108 tế bào/kg. Các phản ứng lâm sàng cho thấy rằng sự nhắm mục tiêu tế bào NK thông qua ADCC có thể hiệu quả và tăng cường đáp ứng. Các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm cho thấy rằng GDA-201 có khả năng tồn tại tốt hơn so với quan sát trong các nghiên cứu trước đây của chúng tôi sử dụng tế bào NK được kích thích cytokine qua đêm đơn độc. Nghiên cứu này đã chứng minh rằng GDA-201 có tín hiệu hiệu quả, và các nghiên cứu lớn giai đoạn II là cần thiết.