Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Sắp xếp lại thuốc chống loạn thần TFP để điều trị sốc nhiễm trùng (sepsis)
Tóm tắt
Sốc nhiễm trùng là một căn bệnh gây ra cái chết cho hầu hết các bệnh nhân trong tình trạng khẩn cấp. Khi bị nhiễm virus hoặc vi khuẩn, bệnh nhân có thể tử vong do viêm hệ thống trong một khoảng thời gian ngắn. Cuộc bùng nổ cytokine đóng một vai trò thiết yếu trong việc gây ra suy chức năng cơ quan và sốc nhiễm trùng. Do đó, việc ức chế tiết cytokine được coi là rất quan trọng trong liệu pháp điều trị sốc nhiễm trùng. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã phát hiện rằng TFP, một loại thuốc chống loạn thần chủ yếu được sử dụng để điều trị tâm thần phân liệt bằng cách ức chế tiết dopamine, đã ức chế sự phóng thích cytokine từ các tế bào miễn dịch được kích hoạt cả trong ống nghiệm và trong cơ thể. Trifluoperazine (TFP) đã làm giảm mức độ của các cytokine gây viêm mà không làm thay đổi mức độ phiên mã của chúng. Trong các mô hình gây độc tố LPS và tiêm chứa ruột cecum (CCI), việc sử dụng TFP qua đường tiêm phúc mạc đã cải thiện tỷ lệ sống sót. Do đó, TFP được coi là ức chế tiết protein thông qua cơ chế tương tự như W7, một chất ức chế calmodulin. Cuối cùng, chúng tôi xác nhận rằng việc điều trị bằng TFP giúp giảm thiểu tổn thương cơ quan bằng cách ước tính nồng độ của aspartate transaminase (AST), alanine transaminase (ALT), và nitơ ure máu (BUN) trong huyết thanh. Những phát hiện của chúng tôi được coi là một khám phá mới về chức năng của TFP trong việc điều trị bệnh nhân sốc nhiễm trùng. • TFP ức chế sự kích hoạt của DCs do LPS gây ra bằng cách ức chế cytokine gây viêm. • Điều trị TFP làm tăng sự sống sót của các mô hình sốc nhiễm trùng và độc tố LPS gây ra. • TFP đã thể hiện tác dụng bảo vệ chống lại tổn thương mô hoặc cơ quan trong các mô hình động vật.
Từ khóa
#sốc nhiễm trùng #cytokine #TFP #thuốc chống loạn thần #bảo vệ cơ quanTài liệu tham khảo
Chaudhry H, Zhou J, Zhong Y, Ali MM, McGuire F, Nagarkatti PS, Nagarkatti M (2013) Role of cytokines as a double-edged sword in sepsis. In Vivo 27(6):669–684
Bouras M, Asehnoune K, Roquilly A (2018) Contribution of dendritic cell responses to sepsis-induced immunosuppression and to susceptibility to secondary pneumonia. Front Immunol 9:2590
Efron P, Moldawer LL (2003) Sepsis and the dendritic cell. Shock 20(5):386–401
Kumar V (2018) Dendritic cells in sepsis: potential immunoregulatory cells with therapeutic potential. Mol Immunol 101:615–626
Wu DD, Li T, Ji XY (2017) Dendritic cells in sepsis: pathological alterations and therapeutic implications. J Immunol Res 2017:3591248
Fink MP, Warren HS (2014) Strategies to improve drug development for sepsis. Nat Rev Drug Discov 13(10):741–758
Lorente JA, Marshall JC (2005) Neutralization of tumor necrosis factor in preclinical models of sepsis. Shock 24(Suppl 1):107–119
Rice TW, Wheeler AP, Bernard GR, Vincent JL, Angus DC, Aikawa N, Demeyer I, Sainati S, Amlot N, Cao C, Ii M, Matsuda H, Mouri K, Cohen J (2010) A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of TAK-242 for the treatment of severe sepsis. Crit Care Med 38(8):1685–1694
Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez-Rodriguez A, Steingrub JS, Garber GE, Helterbrand JD, Ely EW, Fisher CJ Jr, Recombinant human protein CWEiSSsg (2001) Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 344(10):699–709
Levi M, De Jonge E, van der Poll T (2002) Recombinant human activated protein C (Xigris). Int J Clin Pract 56(7):542–545
Sennoun N, Meziani F, Dessebe O, Cattan V, Collin S, Montemont C, Gibot S, Asfar P, Ramaroson A, Regnault V, Slama M, Lecompte T, Lacolley P, Levy B (2009) Activated protein C improves lipopolysaccharide-induced cardiovascular dysfunction by decreasing tissular inflammation and oxidative stress. Crit Care Med 37(1):246–255
Rajaee A, Barnett R, Cheadle WG (2018) Pathogen- and danger-associated molecular patterns and the cytokine response in sepsis. Surg Infect 19(2):107–116
Angus DC, van der Poll T (2013) Severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 369(9):840–851
Friedman G, Silva E, Vincent JL (1998) Has the mortality of septic shock changed with time. Crit Care Med 26(12):2078–2086
Koch K, Mansi K, Haynes E, Adams CE, Sampson S, Furtado VA (2014) Trifluoperazine versus placebo for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 1:CD010226
Marques LO, Lima MS, Soares BG (2004) Trifluoperazine for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 1:CD003545
Vandonselaar M, Hickie RA, Quail JW, Delbaere LT (1994) Trifluoperazine-induced conformational change in Ca(2+)-calmodulin. Nat Struct Biol 1(11):795–801
Chin D, Means AR (2000) Calmodulin: a prototypical calcium sensor. Trends Cell Biol 10(8):322–328
Jung HJ, Kim JH, Shim JS, Kwon HJ (2010) A novel Ca2+/calmodulin antagonist HBC inhibits angiogenesis and down-regulates hypoxia-inducible factor. J Biol Chem 285(33):25867–25874
Nakai A, Nagasaka A, Hidaka H, Tanaka T, Ohyama T, Iwase K, Ohtani S, Shinoda S, Aono T, Masunaga R et al (1986) Effect of calmodulin inhibitors on thyroid hormone secretion. Endocrinology 119(5):2279–2283
Boden SD, Kaplan FS (1990) Calcium homeostasis. Orthop Clin N Am 21(1):31–42
Chen BC, Hsieh SL, Lin WW (2001) Involvement of protein kinases in the potentiation of lipopolysaccharide-induced inflammatory mediator formation by thapsigargin in peritoneal macrophages. J Leukoc Biol 69(2):280–288
Lo CJ, Garcia I, Cryer HG, Maier RV (1996) Calcium and calmodulin regulate lipopolysaccharide-induced alveolar macrophage production of tumor necrosis factor and procoagulant activity. Arch Surg 131(1):44–50
Dotson B (2018) Calcium channel blockers and sepsis outcomes. Crit Care Med 46(1):e97–e98
Lee CC, Lee MG, Lee WC, Lai CC, Chao CC, Hsu WH, Chang SS, Lee M (2017) Preadmission use of calcium channel blocking agents is associated with improved outcomes in patients with sepsis: a population-based propensity score-matched cohort study. Crit Care Med 45(9):1500–1508
Rossol M, Heine H, Meusch U, Quandt D, Klein C, Sweet MJ, Hauschildt S (2011) LPS-induced cytokine production in human monocytes and macrophages. Crit Rev Immunol 31(5):379–446
Takeuchi O, Akira S (2010) Pattern recognition receptors and inflammation. Cell 140(6):805–820
Yim HS, Choi KM, Kim B, Jung ID, Park YM, Kang YK, Lee MG (2013) Effect of 1-methyl-D-tryptophan and adoptive transfer of dendritic cells on polymicrobial sepsis induced by cecal content injection. Microbiol Immunol 57(9):633–639
Cohen J (2002) The immunopathogenesis of sepsis. Nature 420(6917):885–891
Kuzmich NN, Sivak KV, Chubarev VN, Porozov YB, Savateeva-Lyubimova TN, Peri F (2017) TLR4 signaling pathway modulators as potential therapeutics in inflammation and sepsis. Vaccines (Basel) 5(4). https://doi.org/10.3390/vaccines5040034
Park BS, Song DH, Kim HM, Choi BS, Lee H, Lee JO (2009) The structural basis of lipopolysaccharide recognition by the TLR4-MD-2 complex. Nature 458(7242):1191–1195
Colomer J, Schmitt AA, Toone EJ, Means AR (2010) Identification and inhibitory properties of a novel Ca(2+)/calmodulin antagonist. Biochemistry 49(19):4244–4254
Hidaka H, Sasaki Y, Tanaka T, Endo T, Ohno S, Fujii Y, Nagata T (1981) N-(6-aminohexyl)-5-chloro-1-naphthalenesulfonamide, a calmodulin antagonist, inhibits cell proliferation. Proc Natl Acad Sci U S A 78(7):4354–4357
Asano M (1989) Divergent pharmacological effects of three calmodulin antagonists, N-(6-aminohexyl)-5-chloro-1-naphthalenesulfonamide (W-7), chlorpromazine and calmidazolium, on isometric tension development and myosin light chain phosphorylation in intact bovine tracheal smooth muscle. J Pharmacol Exp Ther 251(2):764–773
Dagvadorj J, Shimada K, Chen S, Jones HD, Tumurkhuu G, Zhang W, Wawrowsky KA, Crother TR, Arditi M (2015) Lipopolysaccharide induces alveolar macrophage necrosis via CD14 and the P2X7 receptor leading to interleukin-1alpha release. Immunity 42(4):640–653
Matzner N, Zemtsova IM, Nguyen TX, Duszenko M, Shumilina E, Lang F (2008) Ion channels modulating mouse dendritic cell functions. J Immunol 181(10):6803–6809
Feng Z, Xia Y, Gao T, Xu F, Lei Q, Peng C, Yang Y, Xue Q, Hu X, Wang Q, Wang R, Ran Z, Zeng Z, Yang N, Xie Z, Yu L (2018) The antipsychotic agent trifluoperazine hydrochloride suppresses triple-negative breast cancer tumor growth and brain metastasis by inducing G0/G1 arrest and apoptosis. Cell Death Dis 9(10):1006
Zhang X, Xu R, Zhang C, Xu Y, Han M, Huang B, Chen A, Qiu C, Thorsen F, Prestegarden L, Bjerkvig R, Wang J, Li X (2017) Trifluoperazine, a novel autophagy inhibitor, increases radiosensitivity in glioblastoma by impairing homologous recombination. J Exp Clin Cancer Res 36(1):118
Zhang X, Guo L, Collage RD, Stripay JL, Tsung A, Lee JS, Rosengart MR (2011) Calcium/calmodulin-dependent protein kinase (CaMK) Ialpha mediates the macrophage inflammatory response to sepsis. J Leukoc Biol 90(2):249–261
Ashburn TT, Thor KB (2004) Drug repositioning: identifying and developing new uses for existing drugs. Nat Rev Drug Discov 3(8):673–683