Sự điều hòa dấu hiệu interferon loại I bởi VGLL3 trong các tế bào viêm mô sợi của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thông qua việc nhắm đến con đường Hippo
Tóm tắt
Việc điều hòa tăng lên của các gen kích thích interferon (IFN) do các IFN loại I (được gọi là dấu hiệu IFN loại I) trong bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (RA) có những ảnh hưởng quan trọng trong việc chẩn đoán sớm và dự đoán phản ứng điều trị. Tuy nhiên, các yếu tố điều hòa dấu hiệu IFN loại I trong RA vẫn chưa được biết rõ. Trong nghiên cứu này, chúng tôi nhằm tìm hiểu vai trò của VGLL3, một đồng hóa của gen vestigial-like ở Drosophila và một điều hòa viên có thể có của con đường Hippo, trong việc điều chỉnh dấu hiệu IFN loại I trong các tế bào viêm mô sợi (FLS) của bệnh nhân RA.
Các FLS được tách ra từ bệnh nhân RA và viêm khớp thoái hóa (OA). Sự biểu hiện của VGLL3 trong các mô hoạt dịch và FLS đã được phân tích bằng phương pháp nhuộm miễn dịch và PCR. Phân tích trình tự RNA đã được thực hiện trên các FLS-RA sau khi tăng cường biểu hiện VGLL3. Sự biểu hiện của các gen kích thích IFN đã được kiểm tra bằng PCR và phương pháp Western blot.
VGLL3 được điều hòa tăng lên trong lớp màng hoạt dịch RA và FLS-RA so với OA. Việc tăng cường biểu hiện VGLL3 đã thúc đẩy sự biểu hiện của các gen kích thích IFN trong FLS-RA. Sự biểu hiện của STAT1 và MX1 cũng được điều hòa tăng lên trong lớp màng hoạt dịch RA so với OA và có liên quan đến sự biểu hiện của VGLL3 ở các bệnh nhân RA và OA. VGLL3 đã thúc đẩy sự kích hoạt IRF3 và sự biểu hiện IFN-β1 trong FLS-RA. Sự gia tăng IFN-β1 đã kích thích sự biểu hiện của các gen kích thích IFN trong FLS-RA theo cách tự tiết. VGLL3 cũng đã điều chế sự biểu hiện của các phân tử con đường Hippo như WWTR1 và AMOTL2, mà đã hòa giải sự điều hòa kích hoạt IRF3 và sản xuất IFN-β1 bởi VGLL3 trong FLS-RA.
VGLL3 điều khiển sự biểu hiện IFN-β1 do IRF3 gây ra trong FLS-RA bằng cách ức chế sự biểu hiện WWTR1 và sau đó thúc đẩy sự biểu hiện dấu hiệu IFN loại I trong FLS-RA thông qua tín hiệu IFN-β1 tự tiết.
Từ khóa
#Viêm khớp dạng thấp #VGLL3 #interferon loại I #tế bào viêm mô sợi #con đường HippoTài liệu tham khảo
Kaibara N, Yamada H, Shuto T, Nakashima Y, Okazaki K, Miyahara H, et al. Comparative histopathological analysis between tenosynovitis and joint synovitis in rheumatoid arthritis. Histopathology. 2008;52:856–64.
Conigliaro P, Perricone C, Benson RA, Garside P, Brewer JM, Perricone R, et al. The type I IFN system in rheumatoid arthritis. Autoimmunity. 2010;43:220–5.
Yoshida S, Arakawa F, Higuchi F, Ishibashi Y, Goto M, Sugita Y, et al. Gene expression analysis of rheumatoid arthritis synovial lining regions by cDNA microarray combined with laser microdissection: up-regulation of inflammation-associated STAT1, IRF1, CXCL9, CXCL10, and CCL5. Scand J Rheumatol. 2012;41:170–9.
Hertzog P, Forster S, Samarajiwa S. Systems biology of interferon responses. J Interferon Cytokine Res. 2011;31:5–11.
Rusinova I, Forster S, Yu S, Kannan A, Masse M, Cumming H, et al. Interferome v2.0: an updated database of annotated interferon-regulated genes. Nucleic Acids Res. 2013;41:D1040–D6.
Rodríguez-Carrio J, López P, Suárez A. Type I IFNs as biomarkers in rheumatoid arthritis: towards disease profiling and personalized medicine. Clin Sci. 2015;128:449–64.
Asquith DL, Bryce SA, Nibbs RJB. Targeting cell migration in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol. 2015;27:204–11.
Shabgah AG, Shariati-Sarabi Z, Tavakkol-Afshari J, Mohammadi M. The role of BAFF and APRIL in rheumatoid arthritis. J Cell Physiol. 2019;234:17050–63.
Kasperkovitz PV, Verbeet NL, Smeets TJ, van Rietschoten JG, Kraan MC, van der Pouw Kraan TC, et al. Activation of the STAT1 pathway in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2004;63:233–9.
Gordon RA, Grigoriev G, Lee A, Kalliolias GD, Ivashkiv LB. The interferon signature and STAT1 expression in rheumatoid arthritis synovial fluid macrophages are induced by tumor necrosis factor α and counter-regulated by the synovial fluid microenvironment. Arthritis Rheum. 2012;64:3119–28.
Rosengren S, Corr M, Firestein GS, Boyle DL. The JAK inhibitor CP-690,550 (tofacitinib) inhibits TNF-induced chemokine expression in fibroblast-like synoviocytes: autocrine role of type I interferon. Ann Rheum Dis. 2012;71:440–7.
Higgs BW, Liu Z, White B, Zhu W, White WI, Morehouse C, et al. Patients with systemic lupus erythematosus, myositis, rheumatoid arthritis and scleroderma share activation of a common type I interferon pathway. Ann Rheum Dis. 2011;70:2029–36.
van der Pouw Kraan TC, Wijbrandts CA, van Baarsen LG, Voskuyl AE, Rustenburg F, Baggen JM, et al. Rheumatoid arthritis subtypes identified by genomic profiling of peripheral blood cells: assignment of a type I interferon signature in a subpopulation of patients. Ann Rheum Dis. 2007;66:1008–14.
van der Pouw Kraan TC, van Baarsen LG, Wijbrandts CA, Voskuyl AE, Rustenburg F, Baggen JM, et al. Expression of a pathogen-response program in peripheral blood cells defines a subgroup of rheumatoid arthritis patients. Genes Immun. 2008;9:16–22.
Lübbers J, Brink M, van de Stadt LA, Vosslamber S, Wesseling JG, van Schaardenburg D, et al. The type I IFN signature as a biomarker of preclinical rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2013;72:776–80.
Thurlings RM, Boumans M, Tekstra J, van Roon JA, Vos K, van Westing DM, et al. Relationship between the type I interferon signature and the response to rituximab in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Rheum. 2010;62:3607–14.
Wang S, Zhou L, Ling L, Meng X, Chu F, Zhang S, et al. The crosstalk between Hippo-YAP pathway and innate immunity. Front Immunol. 2020;11:323.
Moroishi T, Hansen CG, Guan KL. The emerging roles of YAP and TAZ in cancer. Nat Rev Cancer. 2015;15:73–9.
Yu FX, Zhao B, Guan KL. Hippo Pathway in organ size control, tissue homeostasis, and cancer. Cell. 2015;163:811–28.
Zhang Q, Meng F, Chen S, Plouffe SW, Wu S, Liu S, et al. Hippo signalling governs cytosolic nucleic acid sensing through YAP/TAZ-mediated TBK1 blockade. Nat Cell Biol. 2017;19:362–74.
Mesrouze Y, Aguilar G, Bokhovchuk F, Martin T, Delaunay C, Villard F, et al. A new perspective on the interaction between the Vg/VGLL1-3 proteins and the TEAD transcription factors. Sci Rep. 2020;10:17442.
Gambaro K, Quinn MC, Wojnarowicz PM, Arcand SL, de Ladurantaye M, Barrès V, et al. VGLL3 expression is associated with a tumor suppressor phenotype in epithelial ovarian cancer. Mol Oncol. 2013;7:513–30.
Figeac N, Mohamed AD, Sun C, Schönfelder M, Matallanas D, Garcia-Munoz A, et al. VGLL3 operates via TEAD1, TEAD3 and TEAD4 to influence myogenesis in skeletal muscle. J Cell Sci. 2019;132:jcs225946.
Halperin DS, Pan C, Lusis AJ, Tontonoz P. Vestigial-like 3 is an inhibitor of adipocyte differentiation. J Lipid Res. 2013;54:473–81.
Hori N, Okada K, Takakura Y, Takano H, Yamaguchi N, Yamaguchi N. Vestigial-like family member 3 (VGLL3), a cofactor for TEAD transcription factors, promotes cancer cell proliferation by activating the Hippo pathway. J Biol Chem. 2020;295:8798–807.
Liang Y, Tsoi LC, Xing X, Beamer MA, Swindell WR, Sarkar MK, et al. A gene network regulated by the transcription factor VGLL3 as a promoter of sex-biased autoimmune diseases. Nat Immunol. 2017;18:152–60.
Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, McShane DJ, Fries JF, Cooper NS, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1988;31:315–24.
Altman R, Asch E, Bloch D, Bole G, Borenstein D, Brandt K, et al. Development of criteria for the classification and reporting of osteoarthritis. Classification of osteoarthritis of the knee. Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee of the American Rheumatism Association. Arthritis Rheum. 1986;29:1039–49.
Du Y, Wang Q, Tian N, Lu M, Zhang XL, Dai SM. Knockdown of nrf2 Exacerbates TNF-α-Induced Proliferation and Invasion of Rheumatoid Arthritis Fibroblast-Like Synoviocytes through Activating JNK Pathway. J Immunol Res. 2020;2020:6670464.
Liao Y, Wang J, Jaehnig EJ, Shi Z, Zhang B. WebGestalt 2019: gene set analysis toolkit with revamped UIs and APIs. Nucleic Acids Res. 2019;47:W199–205.
Billi AC, Gharaee-Kermani M, Fullmer J, Tsoi LC, Hill BD, Gruszka D, et al. The female-biased factor VGLL3 drives cutaneous and systemic autoimmunity. JCI Insight. 2019;4:e127291.
Hunter TM, Boytsov NN, Zhang X, Schroeder K, Michaud K, Araujo AB. Prevalence of rheumatoid arthritis in the United States adult population in healthcare claims databases, 2004–2014. Rheumatol Int. 2017;37:1551–7.
Xiang YJ, Dai SM. Prevalence of rheumatic diseases and disability in China. Rheumatol Int. 2009;29:481–90.
Cross M, Smith E, Hoy D, Carmona L, Wolfe F, Vos T, et al. The global burden of rheumatoid arthritis: estimates from the global burden of disease 2010 study. Ann Rheum Dis. 2014;73:1316–22.
Yuasa K, Hijikata T. Distal regulatory element of the STAT1 gene potentially mediates positive feedback control of STAT1 expression. Genes Cells. 2016;21:25–40.
Wang S, Wang L, Wu C, Sun S, Pan JH. E2F2 directly regulates the STAT1 and PI3K/AKT/NF-κB pathways to exacerbate the inflammatory phenotype in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts and mouse embryonic fibroblasts. Arthritis Res Ther. 2018;20:225.
Bosello S, Youinou P, Daridon C, Tolusso B, Bendaoud B, Pietrapertosa D, et al. Concentrations of BAFF correlate with autoantibody levels, clinical disease activity, and response to treatment in early rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2008;35:1256–64.
He P, Zhang Z, Liao W, Xu D, Fu M, Kang Y. Screening of gene signatures for rheumatoid arthritis and osteoarthritis based on bioinformatics analysis. Mol Med Rep. 2016;14:1587–93.
Sano E, Ohashi K, Sato Y, Kashiwagi M, Joguchi A, Naruse N. A possible role of autogenous IFN-beta for cytokine productions in human fibroblasts. J Cell Biochem. 2007;100:1459–76.
Sin WX, Li P, Yeong JP, Chin KC. Activation and regulation of interferon-β in immune responses. Immunol Res. 2012;53:25–40.
Chessler AD, Ferreira LR, Chang TH, Fitzgerald KA, Burleigh BA. A novel IFN regulatory factor 3-dependent pathway activated by trypanosomes triggers IFN-beta in macrophages and fibroblasts. J Immunol. 2008;181:7917–24.
López de Padilla CM, Niewold TB. The type I interferons: basic concepts and clinical relevance in immune-mediated inflammatory diseases. Gene. 2016;576:14–21.
Wang S, Xie F, Chu F, Zhang Z, Yang B, Dai T, et al. YAP antagonizes innate antiviral immunity and is targeted for lysosomal degradation through IKKɛ-mediated phosphorylation. Nat Immunol. 2017;18:733–43.