Tái cấu trúc vùng T-Cell sau cấy ghép tủy xương: Khôi phục quần thể bởi tế bào di cư từ tuyến ức

Blood - Tập 92 - Trang 4464-4471 - 1998
Florence Dumont-Girard, Etienne Roux, René A. van Lier, Geoff Hale, Claudine Helg, Bernard Chapuis, Michel Starobinski, Eddy Roosnek

Tóm tắt

Tóm tắtChúng tôi đã nghiên cứu quá trình tái cấu trúc của vùng T-cell sau cấy ghép tủy xương (BMT) ở năm bệnh nhân nhận được phác đồ phòng ngừa bệnh lý ghép chống chủ (GVHD) bao gồm methotrexate, cyclosporin, và 10 lần tiêm Campath-1G hàng ngày (từ ngày -4 đến ngày +5). Phác đồ điều trị này đã loại bỏ gần như toàn bộ tế bào T (7 ± 8 tế bào T/μL vào ngày thứ 14), điều này đã tạo điều kiện thuận lợi cho việc phân tích các con đường phục hồi T-cell phụ thuộc vào tuyến ức và độc lập. Trong 6 tháng đầu, quần thể T-cell ngoại biên được tái tạo hoàn toàn thông qua sự nhân lên của những tế bào T còn sót lại với tất cả tế bào T CD4+ đều thể hiện dấu hiệu ghi nhớ CD45RO. Ở hai bệnh nhân, sự mở rộng rất mạnh mẽ và trong vòng 2 tháng, tổng số tế bào T (CD8>>CD4) đã vượt quá 1,000/μL. Trong ba bệnh nhân còn lại, số lượng tế bào T vẫn còn thấp (87 ± 64 tế bào T/μL vào tháng thứ 6) và vẫn ở dưới mức bình thường trong suốt 2 năm nghiên cứu. Ở tất cả bệnh nhân, các tế bào T CD4+CD45RA+RO− đầu tiên xuất hiện sau 6 tháng và tăng trưởng cho đến sau đó. Ở bệnh nhân trẻ nhất (13 tuổi), sự gia tăng diễn ra khá nhanh chóng và tế bào T CD4+ chưa trưởng thành đã đạt đến mức bình thường (600 tế bào T/μL) sau 1 năm. Ở bốn bệnh nhân trưởng thành (tuổi 25 ± 5), mức độ đạt được vào thời điểm đó thấp hơn đáng kể (71 ± 50 tế bào T/μL). Ở tất cả bệnh nhân, quần thể T-cell ban đầu rất hạn chế đã đa dạng hóa với sự xuất hiện của tế bào T CD4+CD45RA+RO−. Các thí nghiệm phân loại tế bào cho thấy điều này có thể được cho là do sự phức tạp của quần thể T-cell của các tế bào CD4+CD45RA+RO−, mà tương đương với của một cá thể bình thường và do đó, khả năng cao rằng những tế bào này là những tế bào di cư từ tuyến ức. Chúng tôi kết luận rằng sau BMT, tuyến ức là thiết yếu cho việc phục hồi quần thể T-cell. Bởi vì hoạt động của tuyến ức được phục hồi với khoảng thời gian chậm khoảng 6 tháng, điều này có thể giải thích lý do tại sao, đặc biệt ở những người nhận ghép tế bào T đã được làm suy giảm, sự phục hồi miễn dịch bị trì hoãn.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Kernan, 1993, Analysis of 462 transplantations from unrelated donors facilitated by the national marrow donor program., N Engl J Med, 328, 593, 10.1056/NEJM199303043280901 Anasetti, 1994, Marrow transplants from HLA matched unrelated donors: An NMDP update and the Seattle experience., Bone Marrow Transplant, 13, 693 Gratwohl, 1994, Bone marrow transplantation activity in Europe 1992: Report from the European Group for Bone Marrow Transplantation (EBMT)., Bone Marrow Transplant, 13, 5 Witherspoon, 1984, Immunologic reconstitution after human marrow grafting., Semin Hematol, 21, 2 Lum, 1987, The kinetics of immune reconstitution after human marrow transplantation., Blood, 69, 369, 10.1182/blood.V69.2.369.369 Martin, 1987, Human Marrow transplantation: An immunological perspective., Adv Immunol, 40, 379, 10.1016/S0065-2776(08)60243-6 Ljungman, 1990, Response to tetanus toxoid immunization after allogeneic bone marrow transplantation., J Infect Dis, 162, 496, 10.1093/infdis/162.2.496 Reusser, 1991, Cytotoxic T-lymphocyte response to cytomegalovirus after human allogeneic bone marrow transplantation: Pattern of recovery and correlation with cytomegalovirus infection and disease., Blood, 78, 1373, 10.1182/blood.V78.5.1373.1373 Storek, 1997, Infectious morbidity in long-term survivors of allogeneic marrow transplantation is associated with low CD4 T cell counts., Am J Hematol, 54, 131, 10.1002/(SICI)1096-8652(199702)54:2<131::AID-AJH6>3.0.CO;2-Y Atkinson, 1982, T-cell subpopulations identified by monoclonal antibodies after human marrow transplantation. I. Helper-inducer and cytotoxic-suppressor subsets., Blood, 59, 1292, 10.1182/blood.V59.6.1292.1292 de Gast, 1985, Recovery of T cell subsets after autologous bone marrow transplantation is mainly due to proliferation of mature T cells in the graft., Blood, 66, 428, 10.1182/blood.V66.2.428.428 Janossy, 1986, T lymphocyte regeneration after transplantation of T cell depleted allogeneic bone marrow., Clin Exp Immunol, 63, 577 Hansen, 1983, Human T lymphocyte phenotypes after bone marrow transplantation. T cells expressing Ia-like antigen., Transplantation, 36, 277, 10.1097/00007890-198309000-00010 Leino, 1991, The reappearance of 10 differentiation antigens on peripheral blood lymphocytes after allogeneic bone marrow transplantation., Bone Marrow Transplant, 8, 339 Storek, 1995, T cell reconstitution after bone marrow transplantation into adult patients does not resemble T cell development in early life., Bone Marrow Transplant, 16, 413 Rocha, 1989, Peripheral T lymphocytes: Expansion potential and homeostatic regulation of pool sizes and CD4/CD8 ratios in vivo., Eur J Immunol, 19, 905, 10.1002/eji.1830190518 Mackall, 1993, T-cell regeneration after bone marrow transplantation: Differential CD45 isoform expression on thymic-derived versus thymic-independent progeny., Blood, 82, 2585, 10.1182/blood.V82.8.2585.2585 Mackall, 1995, Age, thymopoiesis, and CD4+ T-lymphocyte regeneration after intensive chemotherapy., N Engl J Med, 332, 143, 10.1056/NEJM199501193320303 Mackall, 1997, T-cell regeneration: All repertoires are not created equal., Immunol Today, 18, 245, 10.1016/S0167-5699(97)81664-7 Dulude, 1997, Thymic and extrathymic differentiation and expansion of T lymphocytes following bone marrow transplantation in irradiated recipients., Exp Hematol, 25, 992 Peylan-Ramu, 1989, High frequency of benign mediastinal uptake of gallium-67 after completion of chemotherapy in children with high-grade non-Hodgkin’s lymphoma., J Clin Oncol, 7, 1800, 10.1200/JCO.1989.7.12.1800 Foot, 1993, Immune reconstitution after BMT in children., Bone Marrow Transplant, 11, 7 Weinberg, 1995, The effect on thymic function on immunocompetence following bone marrow transplantation., Biol Blood Marrow Transplant, 1, 18 Cavenagh, 1997, Thymic function in adults: Evidence derived from immune recovery patterns following myeloablative chemotherapy and stem cell infusion., Br J Haematol, 97, 673, 10.1046/j.1365-2141.1997.982913.x Small, 1997, Immune reconstitution following T-cell depleted bone marrow transplantation: Effect of age and posttransplant graft rejection prophylaxis., Biol Blood Marrow Transplant, 3, 65 Hamann, 1997, Phenotypic and functional separation of memory and effector human CD8+ T cells., J Exp Med, 186, 1407, 10.1084/jem.186.9.1407 Hamann, 1996, Heterogeneity of the human CD4+ T-cell population: Two distinct CD4+ T-cell subsets characterized by coexpression of CD45RA and CD45RO isoforms., Blood, 88, 3513, 10.1182/blood.V88.9.3513.bloodjournal8893513 Heitger, 1997, Essential role of the thymus to reconstitute naive (CD45RA+) T-helper cells after human allogeneic bone marrow transplantation., Blood, 90, 850, 10.1182/blood.V90.2.850 Spencer, 1995, Bone marrow transplantation for chronic myeloid leukemia with volunteer unrelated donors using ex vivo or in vivo T-cell depletion: Major prognostic impact of HLA class I identity between donor and recipient., Blood, 86, 3590, 10.1182/blood.V86.9.3590.bloodjournal8693590 Hale, 1994, for CAMPATH-1G users: CAMPATH-1G monoclonal antibodies in bone marrow transplantation., Hematotherapy, 3, 15, 10.1089/scd.1.1994.3.15 Maslanka, 1995, Molecular analysis of T cell repertoires. Spectratypes generated by multiplex polymerase chain reaction and evaluated by radioactivity or fluorescence., Hum Immunol, 44, 28 Gratama, 1989, CD3+, 4+ and/or 8+ T cells and CD3+, 4−, 8− T cells repopulate at different rates after allogeneic bone marrow transplantation., Bone Marrow Transplant, 4, 291 Mackall, 1996, Thymic-independent T cell regeneration occurs via antigen-driven expansion ofperipheral T cells resulting in a repertoire that is limited in diversity andprone to skewing., J Immunol, 156, 4609, 10.4049/jimmunol.156.12.4609 Roux, 1996, Analysis of T cell repopulation after allogeneic bone marrow transplantation: Significant differences between recipients of T cell depleted and unmanipulated grafts., Blood, 87, 3984, 10.1182/blood.V87.9.3984.bloodjournal8793984 Roux, 1996, T-cell repertoire complexity after allogeneic bone marrow transplantation., Hum Immunol, 48, 135, 10.1016/0198-8859(96)00085-7 Gorski, 1994, Circulating T cell repertoire complexity in normal individuals and bone marrow recipients analyzed by CDR3 size spectratyping: Correlation with immune status., J Immunol, 152, 5109, 10.4049/jimmunol.152.10.5109 Liu, 1995, Intrafamily fragment analysis of the T cell receptor β chain CDR3 region., J Immunol Methods, 187, 139, 10.1016/0022-1759(95)00178-D Talmadge, 1997, Rapid immunologic reconstitution following transplantation with mobilized peripheral blood stem cells as compared to bone marrow., Bone Marrow Transplant, 19, 161, 10.1038/sj.bmt.1700626 Ottinger, 1996, Improved immune reconstitution after allotransplantation of peripheral blood stem cells instead of bone marrow., Blood, 88, 2775, 10.1182/blood.V88.7.2775.bloodjournal8872775 Gorochov, 1994, Oligoclonal expansion of CD8+ CD57+ T cells with restricted T-cell receptor β chain variability after bone marrow transplantation., Blood, 83, 587, 10.1182/blood.V83.2.587.587 Gaschet, 1995, Oligoclonal T-cell repertoire and graft-versus-host disease after allogeneic bone marrow transplantation., Ann NY Acad Sci, 756, 435, 10.1111/j.1749-6632.1995.tb44555.x Akatsuka, 1996, T cell receptor clonal diversity following allogeneic marrow grafting., Hum Immunol, 48, 125, 10.1016/0198-8859(96)00082-1 Masuko, 1996, Stable clonal expansion of T cells induced by bone marrow transplantation., Blood, 87, 789, 10.1182/blood.V87.2.789.bloodjournal872789 Von Boehmer, 1993, The life span of naive alpha/beta T cells in secondary lymphoid organs., J Exp Med, 177, 891, 10.1084/jem.177.4.891 Dolstra, 1996, Clonal predominance of cytomegalovirus-specific CD8+ cytotoxic T lymphocytes in bone marrow recipients., Bone Marrow Transplant, 18, 339 Dietrich, 1994, In vivo T-cell clonal amplification at time of acute graft-versus-host disease., Blood, 84, 2815, 10.1182/blood.V84.8.2815.2815 Brochu, 1995, Oligoclonal expansion of CTLs directed against a restricted number of dominant minor histocompatibility antigens in hemopoietic chimeras., J Immunol, 155, 5104, 10.4049/jimmunol.155.11.5104 Maccalli, 1997, TCR β-chain variable region-driven selection and massive expansion of HLA-class I-restricted antitumor CTL lines from HLA-A*0201+ melanoma patients., J Immunol, 158, 5902, 10.4049/jimmunol.158.12.5902 Claret, 1997, Characterization of T cell repertoire in patients with graft-versus-leukemia after donor lymphocyte infusion., J Clin Invest, 100, 855, 10.1172/JCI119601 Seddik, 1980, T cell functional defect associated with thymid epithelial cell injury induced by a graft-versus-host reaction., Transplantation, 29, 61, 10.1097/00007890-198001000-00013 Thomas, 1986, Immunohistology of the thymus in bone marrow transplant recipients., Am J Pathol, 122, 531 Muller-Hermelink, 1987, Pathology of the thymus after allogeneic bone marrow transplantation in man. A histologic immunohistochemical study of 36 patients., Am J Pathol, 129, 242 Akbar, 1988, Loss of CD45R and gain of UCHL1 reactivity is a feature of primed T cells., J Immunol, 140, 2171, 10.4049/jimmunol.140.7.2171 Okumura, 1993, Age-related accumulation of LFA-1high cells in a CD8+ CD45RAhigh T cell population., Eur J Immunol, 23, 1057, 10.1002/eji.1830230512 Unutmaz, 1994, Antigen-independent activation of naive and memory resting T cells by a cytokine combination., J Exp Med, 180, 1159, 10.1084/jem.180.3.1159 Tough, 1996, Viruses and T cell turnover: Evidence for bystander proliferation., Immunol Rev, 150, 129, 10.1111/j.1600-065X.1996.tb00699.x Hayden, 1996, In vivo response of mature T cells to Mlsa antigens. Long-term progeny of dividing cells include cells with a naive phenotype., J Immunol, 156, 48, 10.4049/jimmunol.156.1.48 Soiffer, 1993, Prediction of graft-versus-host disease by phenotypic analysis of early immune reconstitution after CD6-depleted allogeneic bone marrow transplantation., Blood, 82, 2216, 10.1182/blood.V82.7.2216.2216 van Dijken, 1991, Effect of graft-versus-host disease on hematopoiesis after bone marrow transplantation in mice., Blood, 78, 2773, 10.1182/blood.V78.10.2773.2773 Gratama, 1987, Effects of herpes virus carrier status on peripheral T lymphocyte subsets., Blood, 70, 516, 10.1182/blood.V70.2.516.516 Gratama, 1984, T lymphocyte repopulation and differentiation after bone marrow transplantation. Early shifts in the ratio between T4+ and T8+ T lymphocytes correlate with the occurrence of acute graft-versus-host disease., Blood, 63, 1416, 10.1182/blood.V63.6.1416.1416 Kosugi, 1989, Effect of cyclosporin A on lymphopoiesis. II. Developmental defects of immature and mature thymocytes in fetal thymus organ cultures treated with cyclosporin A., J Immunol, 143, 3134, 10.4049/jimmunol.143.10.3134 Heeg, 1989, Cyclosporine A prevents the generation of single positive mature T cells in newborn mice., Thymus, 14, 151 Hiramine, 1988, Abnormal distribution of T cell subsets in the thymus of cyclosporin A (CsA)-treated mice., Thymus, 11, 243 Sugita, 1994, The phenotype and reconstitution of immunoregulatory T cell subsets after T cell-depleted allogeneic and autologous bone marrow transplantation., Transplantation, 57, 1465, 10.1097/00007890-199405270-00012 Abdul-Hai, 1996, Stimulation of immune reconstitution by interleukin-7 after syngeneic bone marrow transplantation in mice [published erratum appears in Exp Hematol 24:1540, 1996]., Exp Hematol, 24, 1416 Bolotin, 1996, Enhancement of thymopoiesis after bone marrow transplant by in vivo interleukin-7., Blood, 88, 1887, 10.1182/blood.V88.5.1887.1887