Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Thiếu hụt kinase protein tương tác thụ thể 3 ức chế sự xâm nhập của các tế bào miễn dịch và giảm thiểu tổn thương cơ quan trong tình trạng nhiễm khuẩn huyết
Tóm tắt
Nhiễm khuẩn huyết được định nghĩa là một phản ứng miễn dịch viêm quá mức toàn thân, dẫn đến giai đoạn ức chế miễn dịch tiếp theo, gây ra nhiều rối loạn chức năng của các cơ quan và tử vong muộn. Hoại tử phụ thuộc vào kinase protein tương tác thụ thể 3 (RIPK3) được xác định là yếu tố thúc đẩy tử vong do yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF-α) và nhiễm khuẩn huyết ở chuột. Tuy nhiên, chưa có thông tin về việc thiếu hụt RIPK3 có tác động như thế nào đến sự di chuyển của các tế bào miễn dịch, đóng góp vào tổn thương cơ quan trong tình trạng nhiễm khuẩn huyết. Để nghiên cứu điều này, chúng tôi đã tiến hành thí nghiệm trên chuột đực kiểu hình hoang dã (WT) và chuột thiếu hụt RIPK3 (Ripk3-/-) trên nền tảng C57BL/6, được thực hiện phẫu thuật giả hoặc gây nhiễm khuẩn huyết bằng cách buộc và chọc thủng manh tràng (CLP). Mẫu máu và mô đã được thu thập sau 20 giờ từ khi thực hiện CLP để thực hiện các phép đo khác nhau. Trong mô hình nhiễm khuẩn huyết nghiêm trọng của chúng tôi, thời gian sống trung bình của chuột Ripk3-/- đã được kéo dài đáng kể lên đến 68 giờ so với 41 giờ của chuột WT. Chuột Ripk3-/- có mức TNF-α và IL-6 trong huyết tương giảm và các chỉ số tổn thương cơ quan so với chuột WT sau CLP. Tại phổi, chuột Ripk3-/- duy trì cấu trúc vi mô tốt hơn với sự giảm thiểu apoptosis, và mức độ IL-6, protein viêm của đại thực bào (MIP)-2 và chemokine do tế bào keratinocytes (KC) cũng giảm so với WT. Ở gan, mức độ của MIP-1, MIP-2 và KC cũng giảm ở chuột Ripk3-/- bị nhiễm khuẩn huyết. Đặc biệt, tổng số lượng bạch cầu trung tính trong phổi và gan của chuột Ripk3-/- giảm 59.9% và 66.7%, tương ứng, so với chuột WT sau CLP. Ngoài ra, số lượng tế bào tự nhiên (NK) và tế bào CD8T trong gan giảm lần lượt 64.8% và 53.4% ở chuột Ripk3-/- so với chuột WT sau nhiễm khuẩn huyết. Dữ liệu của chúng tôi cho thấy rằng thiếu hụt RIPK3 có tác dụng bảo vệ nhẹ khỏi tình trạng nhiễm khuẩn huyết nghiêm trọng do CLP và thay đổi sự di chuyển của các tế bào miễn dịch theo cách đặc hiệu cho cơ quan, làm giảm thiểu tổn thương cơ quan.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Gaieski DF, Edwards JM, Kallan MJ, Carr BG: Benchmarking the incidence and mortality of severe sepsis in the United States. Crit Care Med. 2013, 41: 1167-1174.
Coopersmith CM, Wunsch H, Fink MP, Linde-Zwirble WT, Olsen KM, Sommers MS, Anand KJ, Tchorz KM, Angus DC, Deutschman CS: A comparison of critical care research funding and the financial burden of critical illness in the United States. Crit Care Med. 2012, 40: 1072-1079.
Yealy DM, Kellum JA, Huang DT, Barnato AE, Weissfeld LA, Pike F, Terndrup T, Wang HE, Hou PC, LoVecchio F, Filbin MR, Shapiro NI, Angus DC, The ProCESS Investigators: A randomized trial of protocol-based care for early septic shock. N Engl J Med. 2014, 370: 1683-1693.
Gustot T: Multiple organ failure in sepsis: prognosis and role of systemic inflammatory response. Curr Opin Crit Care. 2011, 17: 153-159.
Hotchkiss RS, Monneret G, Payen D: Immunosuppression in sepsis: a novel understanding of the disorder and a new therapeutic approach. Lancet Infect Dis. 2013, 13: 260-268.
Aziz M, Yang WL, Matsuo S, Sharma A, Zhou M, Wang P: Upregulation of GRAIL is associated with impaired CD4 T cell proliferation in sepsis. J Immunol. 2014, 192: 2305-2314.
Angus DC, van der Poll T: Severe sepsis and septic shock. N Engl J Med. 2013, 369: 2063-
Aziz M, Jacob A, Yang WL, Matsuda A, Wang P: Current trends in inflammatory and immunomodulatory mediators in sepsis. J Leukoc Biol. 2013, 93: 329-342.
Hotchkiss RS, Nicholson DW: Apoptosis and caspases regulate death and inflammation in sepsis. Nat Rev Immunol. 2006, 6: 813-822.
Bantel H, Schulze-Osthoff K: Cell death in sepsis: a matter of how, when, and where. Crit Care. 2009, 13: 173-
Pinheiro da Silva F, Nizet V: Cell death during sepsis: integration of disintegration in the inflammatory response to overwhelming infection. Apoptosis. 2009, 14: 509-521.
Golstein P, Kroemer G: Cell death by necrosis: towards a molecular definition. Trends Biochem Sci. 2007, 32: 37-43.
Degterev A, Yuan J: Expansion and evolution of cell death programmes. Nat Rev Mol Cell Biol. 2008, 9: 378-390.
Vandenabeele P, Galluzzi L, Vanden Berghe T, Kroemer G: Molecular mechanisms of necroptosis: an ordered cellular explosion. Nat Rev Mol Cell Biol. 2010, 11: 700-714.
Christofferson DE, Yuan J: Necroptosis as an alternative form of programmed cell death. Curr Opin Cell Biol. 2010, 22: 263-268.
Sun X, Lee J, Navas T, Baldwin DT, Stewart TA, Dixit VM: RIP3, a novel apoptosis-inducing kinase. J Biol Chem. 1999, 274: 16871-16875.
Yu PW, Huang BC, Shen M, Quast J, Chan E, Xu X, Nolan GP, Payan DG, Luo Y: Identification of RIP3, a RIP-like kinase that activates apoptosis and NFkappaB. Curr Biol. 1999, 9: 539-542.
Pazdernik NJ, Donner DB, Goebl MG, Harrington MA: Mouse receptor interacting protein 3 does not contain a caspase-recruiting or a death domain but induces apoptosis and activates NF-kappaB. Mol Cell Biol. 1999, 19: 6500-6508.
Zhang DW, Shao J, Lin J, Zhang N, Lu BJ, Lin SC, Dong MQ, Han J: RIP3, an energy metabolism regulator that switches TNF-induced cell death from apoptosis to necrosis. Science. 2009, 325: 332-336.
He S, Wang L, Miao L, Wang T, Du F, Zhao L, Wang X: Receptor interacting protein kinase-3 determines cellular necrotic response to TNF-alpha. Cell. 2009, 137: 1100-1111.
Cho YS, Challa S, Moquin D, Genga R, Ray TD, Guildford M, Chan FK: Phosphorylation-driven assembly of the RIP1-RIP3 complex regulates programmed necrosis and virus-induced inflammation. Cell. 2009, 137: 1112-1123.
Moriwaki K, Chan FK: RIP3: a molecular switch for necrosis and inflammation. Genes Dev. 2013, 27: 1640-1649.
Newton K, Dugger DL, Wickliffe KE, Kapoor N, de Almagro MC, Vucic D, Komuves L, Ferrando RE, French DM, Webster J, Roose-Girma M, Warming S, Dixit VM: Activity of protein kinase RIPK3 determines whether cells die by necroptosis or apoptosis. Science. 2014, 343: 1357-1360.
Duprez L, Takahashi N, Van Hauwermeiren F, Vandendriessche B, Goossens V, Vanden Berghe T, Declercq W, Libert C, Cauwels A, Vandenabeele P: RIP kinase-dependent necrosis drives lethal systemic inflammatory response syndrome. Immunity. 2011, 35: 908-918.
Linkermann A, Brasen JH, De Zen F, Weinlich R, Schwendener RA, Green DR, Kunzendorf U, Krautwald S: Dichotomy between RIP1- and RIP3-mediated necroptosis in tumor necrosis factor-alpha-induced shock. Mol Med. 2012, 18: 577-586.
Kaczmarek A, Vandenabeele P, Krysko DV: Necroptosis: the release of damage-associated molecular patterns and its physiological relevance. Immunity. 2013, 38: 209-223.
Qiang X, Yang WL, Wu R, Zhou M, Jacob A, Dong W, Kuncewitch M, Ji Y, Yang H, Wang H, Fujita J, Nicastro J, Coppa GF, Tracey KJ, Wang P: Cold-inducible RNA-binding protein (CIRP) triggers inflammatory responses in hemorrhagic shock and sepsis. Nat Med. 2013, 19: 1489-1495.
Newton K, Sun X, Dixit VM: Kinase RIP3 is dispensable for normal NF-kappa Bs, signaling by the B-cell and T-cell receptors, tumor necrosis factor receptor 1, and Toll-like receptors 2 and 4. Mol Cell Biol. 2004, 24: 1464-1469.
Etogo AO, Nunez J, Lin CY, Toliver-Kinsky TE, Sherwood ER: NK but not CD1-restricted NKT cells facilitate systemic inflammation during polymicrobial intra-abdominal sepsis. J Immunol. 2008, 180: 6334-6345.
Sherwood ER, Lin CY, Tao W, Hartmann CA, Dujon JE, French AJ, Varma TK: Beta 2 microglobulin knockout mice are resistant to lethal intraabdominal sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2003, 167: 1641-1649.
Sherwood ER, Enoh VT, Murphey ED, Lin CY: Mice depleted of CD8+ T and NK cells are resistant to injury caused by cecal ligation and puncture. Lab Invest. 2004, 84: 1655-1665.
Wesche-Soldato DE, Chung CS, Gregory SH, Salazar-Mather TP, Ayala CA, Ayala A: CD8+ T cells promote inflammation and apoptosis in the liver after sepsis: role of Fas-FasL. Am J Pathol. 2007, 171: 87-96.
Wesche-Soldato DE, Chung CS, Lomas-Neira J, Doughty LA, Gregory SH, Ayala A: In vivo delivery of caspase-8 or Fas siRNA improves the survival of septic mice. Blood. 2005, 106: 2295-2301.
Stromberg PE, Woolsey CA, Clark AT, Clark JA, Turnbull IR, McConnell KW, Chang KC, Chung CS, Ayala A, Buchman TG, Hotchkiss RS, Coopersmith CM: CD4+ lymphocytes control gut epithelial apoptosis and mediate survival in sepsis. FASEB J. 2009, 23: 1817-1825.
Ayala A, Evans TA, Chaudry IH: Does hepatocellular injury in sepsis involve apoptosis?. J Surg Res. 1998, 76: 165-173.
Hofer S, Brenner T, Bopp C, Steppan J, Lichtenstern C, Weitz J, Bruckner T, Martin E, Hoffmann U, Weigand MA: Cell death serum biomarkers are early predictors for survival in severe septic patients with hepatic dysfunction. Crit Care. 2009, 13: R93-
Takasu O, Gaut JP, Watanabe E, To K, Fagley RE, Sato B, Jarman S, Efimov IR, Janks DL, Srivastava A, Bhayani SB, Drewry A, Swanson PE, Hotchkiss RS: Mechanisms of cardiac and renal dysfunction in patients dying of sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2013, 187: 509-517.
Godshall CJ, Scott MJ, Burch PT, Peyton JC, Cheadle WG: Natural killer cells participate in bacterial clearance during septic peritonitis through interactions with macrophages. Shock. 2003, 19: 144-149.
Vermijlen D, Luo D, Froelich CJ, Medema JP, Kummer JA, Willems E, Braet F, Wisse E: Hepatic natural killer cells exclusively kill splenic/blood natural killer-resistant tumor cells by the perforin/granzyme pathway. J Leukocyte Biol. 2002, 72: 668-676.
Bai X, Wang S, Tomiyama-Miyaji C, Shen J, Taniguchi T, Izumi N, Li C, Bakir HY, Nagura T, Takahashi S, Kawamura T, Iiai T, Okamoto H, Hatakeyama K, Abo T: Transient appearance of hepatic natural killer cells with high cytotoxicity and unique phenotype in very young mice. Scand J Immunol. 2006, 63: 275-281.