Clifton C. Mo1, Mohammed Z.H. Farooqui1, Paul V. Beum2, Ndegwa Njuguna1, Gerald E Marti1, Wyndham H. Wilson3, Ronald P. Taylor2, Adrian U. Wiestner1
1Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD USA
2Department of Biochemistry and Molecular Genetics, University of Virginia, Charlottesville, VA, USA
3Center for Cancer Research, National Cancer Institute, Bethesda, MD, USA
Tóm tắt
Tóm tắt
Tóm tắt 4628
Giới thiệu:
Các bệnh thiếu máu tự miễn (AIC) thường gặp ở bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu lympho mạn tính (CLL). Thiếu máu tán huyết tự miễn (AIHA) là phổ biến nhất, mặc dù có thể xuất hiện tình trạng giảm tiểu cầu tự miễn (ITP) và thiếu máu tủy xương đỏ tinh khiết (PRCA). Fludarabine (F), tác nhân mạnh nhất được sử dụng để điều trị CLL, đã được liên kết với sự phát triển của AIC. Mặc dù rituximab (R) là một phương pháp điều trị hiệu quả cho AIC liên quan đến F, nhưng việc đưa R vào các phác đồ điều trị CLL dựa trên F đã không ngăn ngừa liên tục sự xuất hiện của AIC (tỷ lệ 6,5% ở bệnh nhân được điều trị bằng F, R và cyclophosphamide (FCR) (Borthakur et al, Br J Haematol. 2007)). Chúng tôi giả thuyết rằng sự khác biệt trong dược động học của R có thể giải thích mâu thuẫn rõ rệt về tính hiệu quả trong điều trị nhưng thất bại trong việc ngăn ngừa AIC.
Bệnh nhân và Phương pháp:
Để xác định xem việc bổ sung R vào F có làm giảm tỷ lệ mắc các biến chứng tự miễn không, chúng tôi đã so sánh tỷ lệ AIC ở 2 nhóm CLL - một nhóm được điều trị bằng liều tiêu chuẩn F (25 mg/m2/ngày ×5 lần mỗi 4 tuần, 1998–2004, n=21) và nhóm kia được điều trị bằng liều tiêu chuẩn FR (R: 375 mg/m2 mỗi 4 tuần, 2005–2010, n=29). AIHA liên quan đến F được chẩn đoán nếu bệnh nhân giảm nồng độ hemoglobin ≥ 2 g/dL và có ít nhất một trong các tiêu chí: DAT dương tính hoặc ít nhất hai trong số các yếu tố sau: số lượng tế bào tiền thân tuyệt đối >50K/μ L, LDH tăng, bilirubin toàn phần >1.0 mg/dL, haptoglobin <30 mg/dL. Bệnh nhân có nồng độ hemoglobin ≥10 g/dL và ít nhất một trong các tiêu chí trên trước khi bắt đầu điều trị được coi là “có nguy cơ” phát triển AIHA. Chúng tôi đã đo nồng độ R trong huyết thanh trong quá trình điều trị FR để kiểm tra hồ sơ dược động học đặc trưng của CLL về R và sự liên quan của nó đối với sự phát triển của AIC. Nồng độ R trong huyết thanh được xác định bằng phương pháp phân tích dòng tế bào, dựa trên sự gắn kết của mAb HB43 (chống IgG người, Fc đặc trưng) với các tế bào Raji phản ứng với các mẫu chuẩn và mẫu huyết thanh (Beum et al, J Immunol Methods. 2004). Các tham số cụ thể cho từng chu kỳ của mức đỉnh, mức thấp nhất và thời gian bán hủy đã được phân tích theo thời gian.
Kết quả:
Sáu trong số 21 bệnh nhân (29%) trong nhóm F đã phát triển AIC trong quá trình điều trị (2 AIHA, 3 ITP, 1 PRCA), so với 6 trong số 29 bệnh nhân (21%) trong nhóm FR (4 AIHA, 1 giảm bạch cầu tự miễn, 1 giảm tiểu cầu không có megakaryocyte). Bốn bệnh nhân trong nhóm FR được xác định là “có nguy cơ” phát triển AIHA trước khi điều trị; 2 trong số những bệnh nhân này đã phát triển AIHA trong/ ngay sau khi điều trị và đã được điều trị bằng steroid và R, trong khi 2 bệnh nhân còn lại đã được cho một liều R bổ sung trong mỗi hai chu kỳ đầu và không phát triển AIHA. Trong nhóm FR, nồng độ đỉnh R huyết thanh trung bình đạt được là 90, 111, 135 và 173 μ g/mL trong các chu kỳ 1, 2, 3 và 4, tương ứng. Nồng độ R thấp nhất không thể phát hiện ở tất cả 14 bệnh nhân được điều trị bằng liều tiêu chuẩn FR vào cuối chu kỳ 1 và tăng dần theo thời gian (25%, 50% và 71% bệnh nhân có nồng độ phát hiện được vào cuối các chu kỳ 2, 3 và 4, tương ứng). Ngược lại, 1 trong 2 bệnh nhân “có nguy cơ” được cho thêm R đã có nồng độ thấp nhất phát hiện được vào cuối chu kỳ 1. Thời gian bán hủy R huyết thanh đáng ngạc nhiên ngắn, đặc biệt trong chu kỳ 1 với trung bình 26 giờ (khoảng 11–73) và tăng dần trong các chu kỳ tiếp theo (81, 133, và 194 giờ trong các chu kỳ 2, 3 và 4, tương ứng). Trong chu kỳ 1, những bệnh nhân có khối u lớn (hạch bạch huyết lớn và/hoặc ALC>100K/μ L, n=7 bệnh nhân) có thời gian bán hủy R trung bình ngắn hơn đáng kể so với những bệnh nhân không có (21 giờ so với 61 giờ, P=.004).
Kết luận:
Thật bất ngờ, R không làm thay đổi đáng kể tỷ lệ AIC trong nhóm FR so với F đơn thuần, mặc dù nó có hiệu quả trong việc điều trị biến chứng này. Tại đây, chúng tôi cho thấy rằng trong những bệnh nhân CLL chưa được điều trị trước đó, R được thải trừ nhanh chóng với thời gian bán hủy chỉ là vài ngày trong các chu kỳ đầu. Điều này hiệu quả làm hạn chế tác dụng của R trong các chu kỳ đầu và có thể giải thích tại sao AIC vẫn thường gặp ngay cả với hóa trị miễn dịch dựa trên R. Hơn nữa, chúng tôi nhận thấy thời gian bán hủy R trong huyết thanh phụ thuộc cao vào khối u, điều này cho thấy rằng liều cố định tiêu chuẩn của R là không đủ. Ở những bệnh nhân có nguy cơ mắc AIC, việc cho thêm các liều rituximab trong hai chu kỳ đầu có thể có khả năng ngăn ngừa sự khởi phát của các biến chứng như vậy. Ngược lại, những bệnh nhân này có thể hưởng lợi từ một phác đồ không chứa fludarabine.
