Jacopo Peccatori1, Daniela Clerici1, Carlo Messina1, Alessandra Forcina2, Attilio Bondanza2, Roberto Crocchiolo1, Maria Teresa Lupo Stanghellini1, Andrea Assanelli1, Magda Marcatti1, Fabio Giglio1, Simone Claudiani1, Sara Mastaglio1, Simona Malato1, Alessandro Crotta1, Manuela Battaglia3, Paola Ronchi4, Salvatore Gattillo4, Silvano Rossini4, Consuelo Corti1, Massimo Bernardi1
1Hematology and Bone Marrow Transplantation Unit, IRCCS H San Raffaele, Milano, Italy
2Experimental Hematology Unit, Division of Regenerative Medicine, Gene Therapy and Stem Cells, IRCCS H San Raffaele, Milano, Italy
3San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy (HSR-TIGET), Milano, Italy
4Immunohematology and Transfusion Medicine Service, IRCCS H San Raffaele, Milano, Italy
Tóm tắt
Tóm tắt
Kết quả của cấy ghép tế bào gốc haploidentical (SCT) sau sự thiếu hụt tế bào T rộng rãi theo tiêu chuẩn cho các bệnh bạch cầu tiến triển là kém (Ciceri et al, 2008). Ngược lại, sự sống sót không có bệnh bạch cầu đáng kể đã được tạo ra sau SCT đầy đủ tế bào T từ những người cho liên quan, không liên quan và máu cuống rốn, ngay cả trong các giai đoạn tiến triển của bệnh (Kolb HJ, 2009). Các giao thức mới dựa trên việc bổ sung tế bào T là cần thiết cho các bệnh nhân nhận haplo-SCT, nhằm cung cấp cho tất cả bệnh nhân là ứng cử viên bị bệnh bạch cầu tiến triển tiềm năng chữa trị từ SCT đồng loại. Rapamycin là một loại thuốc ức chế miễn dịch ngăn chặn chu kỳ tế bào ở pha G1 thông qua việc ức chế sao chép DNA, dịch mã RNA và tổng hợp protein. Ngoài ra, trái ngược với các thuốc ức chế calcineurin, nó thúc đẩy sự tạo ra và mở rộng các tế bào điều hòa T (Tregs).
Đặt vấn đề:
Chúng tôi đã nghiên cứu độ an toàn của việc truyền tế bào gốc máu ngoại vi (PBSC) từ người cho haploidentical trong gia đình không ở dạng xử lý với sự kết hợp Rapamycin, Mycophenolate và ATG như biện pháp phòng ngừa GvHD, nhằm bảo tồn chức năng Treg sớm (nghiên cứu TrRaMM, Eudract 2007-5477-54).
Bệnh nhân và Phương pháp:
Kể từ năm 2007, bốn mươi sáu bệnh nhân đã trải qua cấy ghép đồng loại cho AML (25 bệnh nhân), ALL (7 bệnh nhân), sAML (6 bệnh nhân), MDS (3 bệnh nhân), CML-BC (2 bệnh nhân), NHL (2 bệnh nhân) hoặc HD (1 bệnh nhân). Tuổi trung bình là 50 tuổi (khoảng 14-69). Vào thời điểm cấy ghép 5 bệnh nhân ở giai đoạn sớm, và 41 bệnh nhân ở giai đoạn tiến triển. Thời gian trung bình từ chẩn đoán đến cấy ghép là 351 ngày (khoảng 81-1387); 8 bệnh nhân đã được tham gia sau khi tái phát sau SCT đồng loại từ MRD hoặc MUD. Điểm số chỉ số bệnh đi kèm trung bình là 1 (0-5). Chế độ điều trị chuẩn bị bao gồm Treosulfan (14 g/m2 trong 3 ngày), Fludarabine (30 mg/m2 trong 5 ngày) và một sự thiếu hụt tế bào T và B in vivo, bởi ATG-Fresenius (10 mg/kg trong 3 lần) và Rituximab (một liều duy nhất 500 mg). Tất cả bệnh nhân nhận tế bào máu ngoại vi đồng loại từ một người cho có HLA haploidentical liên quan mà không có bất kỳ lựa chọn dương tính in vitro nào của tế bào CD34+. Phòng ngừa GvHD bao gồm Rapamycin (mức mục tiêu 8-15 ng/ml, cho đến ngày +60) và MMF (15 mg/kg tid cho đến ngày +30).
Kết quả:
Tất cả bệnh nhân đã tạo ghép, và tất cả trừ tám bệnh nhân đều trong tình trạng thuyên giảm bệnh vào lần đánh giá tủy đầu tiên vào ngày +30. Tỷ lệ tích lũy của GvHD cấp độ 2-4 là 33% (95% CI: 18-48); tỷ lệ tích lũy của GvHD cấp độ 3-4 là 12% (95% CI: 2-22). Thú vị thay, một nửa số bệnh nhân có GvHD đã phát triển trong thời gian ngưng phòng ngừa miễn dịch do tái phát bệnh. Chỉ có sáu bệnh nhân phát triển cGvHD. Tỷ lệ tích lũy của TRM và tỷ lệ tái phát lần lượt là 26% (95% CI: 11-41) và 53% (95% CI: 35-71). Không ai phát triển sự tái hoạt hóa EBV. Bệnh nhân đã trải qua một sự phục hồi miễn dịch sớm và kéo dài với trung bình 221 tế bào CD3+ lưu thông/μL (khoảng 43-1690) từ ngày thứ 30. Sự phục hồi miễn dịch thiên về các tế bào nhớ trung tâm (tế bào CD45RA-CD62L+ 32.7% ± 4.8) mà sản xuất IL-2 (tế bào IL-2+ 26.2% ± 5.3). Đáng chú ý, vào ngày +90 sau khi cấy ghép, Tregs đã được mở rộng đáng kể (tế bào CD4+CD25+CD127-Foxp3+ 15.6% ± 4.8 trên tổng tế bào CD3+, P<0,05 so với các chứng kiểm soát từ người cho). Sau một thời gian theo dõi trung bình 6 tháng, tỷ lệ sống còn tổng thể là 64% (95% CI: 50-78), và tỷ lệ OS dự đoán ở 1 năm là 46% (95% CI: 31-61).
Kết luận:
Rapamycin-Mycophenolate-ATG là hiệu quả để ngăn ngừa GvHD trong cấy ghép tế bào gốc ngoại vi haploidentical đầy đủ tế bào T cho các bệnh ác tính huyết học tiến triển. Điều này gắn liền với một sự phục hồi miễn dịch tế bào T sớm đặc trưng bởi sự mở rộng in vivo của các tế bào T phân nhánh sớm và Tregs, và chuyển thành sự sống sót mà không có bạch cầu đầy hứa hẹn ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu kháng trị tiến triển. Cần có các nghiên cứu thêm để hiểu rõ hơn về vai trò của rapamycin như một nền tảng cho việc khai thác Tregs trong HSCT đồng loại từ người cho không phù hợp.
