Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Liệu pháp miễn dịch phóng xạ trên mô hình ung thư tụy PANC-1 ở chuột NOD/SCID hoặc NRG với Panitumumab đánh dấu với electron Auger phát ra, 111In hoặc phát ra hạt β, 177Lu
Tóm tắt
Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) được biểu hiện vượt mức trên > 90% các khối u ung thư tụy (PnCa) và là một mục tiêu hấp dẫn cho việc phát triển các liệu pháp mới, bao gồm liệu pháp miễn dịch phóng xạ (RIT). Mục tiêu của chúng tôi là nghiên cứu RIT trên các khối u xenograft PnCa PANC-1 dưới da (s.c.) ở chuột bằng kháng thể đơn dòng chống EGFR, panitumumab, được đánh dấu bằng electron Auger (AE) phát ra, 111In hoặc phát ra hạt β, 177Lu với lượng không độc hại đối với mô bình thường. Panitumumab được liên kết với chelator DOTA để tạo phức hợp với 111In hoặc 177Lu (panitumumab-DOTA-[111In]In và panitumumab-DOTA-[177Lu]Lu) hoặc với polymer liên kết kim loại (MCP) với nhiều DOTA để kết hợp với 111In (panitumumab-MCP-[111In]In). Panitumumab-DOTA-[177Lu]Lu có hiệu quả hơn mỗi MBq phơi nhiễm trong việc giảm sự sống sót clonogenic in vitro của các tế bào PANC-1 so với panitumumab-DOTA-[111In]In hoặc panitumumab-MCP-[111In]In. Panitumumab-DOTA-[177Lu]Lu gây ra mật độ đứt gãy chuỗi DNA đôi (DSBs) lớn nhất trong nhân tế bào, được đo bằng miễn dịch huỳnh quang đối với γ-H2AX. Liều hấp thụ trong nhân tế bào cao gấp 3.9 lần ở panitumumab-DOTA-[177Lu]Lu so với panitumumab-DOTA-[111In]In và cao gấp 7.7 lần so với panitumumab-MCP-[111In]In. Không quan sát thấy độc tính cho mô bình thường ở chuột NOD/SCID tiêm tĩnh mạch (i.v.) với 10.0 MBq (10 μg; ~ 0.07 nmoles) panitumumab-DOTA-[111In]In hoặc panitumumab-MCP-[111In]In hoặc ở chuột NRG tiêm i.v. với 6.0 MBq (10 μg; ~ 0.07 nmoles) panitumumab-DOTA-[177Lu]Lu. Không có sự giảm trong số lượng tế bào máu hoàn chỉnh (CBC) hoặc tăng men alanine aminotransferase (ALT) hoặc creatinine (Cr) hoặc giảm cân nặng cơ thể. RIT ức chế sự phát triển của các khối u PANC-1 nhưng một tổng lượng lớn hơn 5 lần của panitumumab-DOTA-[111In]In hoặc panitumumab-MCP-[111In]In (30 MBq; 30 μg; ~ 0.21 nmoles) được tiêm trong ba lần chia nhỏ mỗi ba tuần là cần thiết để đạt được hiệu quả ức chế sự phát triển khối u lớn hơn hoặc tương đương, so với một lượng duy nhất của panitumumab-DOTA-[177Lu]Lu (6 MBq; 10 μg; ~ 0.07 nmoles). Thời gian gấp đôi khối u (TDT) cho chuột NOD/SCID với các khối u PANC-1 s.c. được điều trị bằng panitumumab-DOTA-[111In]In hoặc panitumumab-MCP-[111In]In lần lượt là 51.8 ngày và 28.1 ngày. Panitumumab không hiệu quả cho thời gian TDT là 15.3 ngày so với 15.6 ngày cho chuột được điều trị bằng dung dịch muối sinh lý bình thường. RIT trên chuột NRG với các khối u PANC-1 s.c. bằng 6.0 MBq (10 μg; ~ 0.07 nmoles) panitumumab-DOTA-[177Lu]Lu đã làm tăng TDT lên 20.9 ngày so với 11.5 ngày cho panitumumab và 9.1 ngày cho dung dịch muối sinh lý bình thường. Liều hấp thụ trong các khối u PANC-1 lần lượt là 8.8 ± 3.0 Gy và 2.6 ± 0.3 Gy cho panitumumab-DOTA-[111In]In và panitumumab-MCP-[111In]In, và 11.6 ± 4.9 Gy cho panitumumab-DOTA-[177Lu]Lu. RIT với panitumumab đánh dấu bằng 111In phát ra electron Auger hoặc 177Lu phát ra hạt β đã ức chế sự phát triển của các khối u PANC-1 s.c. ở chuột NOD/SCID hoặc NRG, với lượng tiêm vào không gây độc cho mô bình thường. Chúng tôi kết luận rằng RIT nhắm vào EGFR là một phương pháp đầy hứa hẹn cho việc điều trị PnCa.
Từ khóa
#Epidermal growth factor receptors #Panitumumab #liệu pháp miễn dịch phóng xạ #khối u tụy #chuột NOD/SCID #chuột NRGTài liệu tham khảo
Aghevlian S, Cai Z, Lu Y, Hedley DW, Winnik MA, Reilly RM. Radioimmunotherapy of PANC-1 human pancreatic cancer xenografts in NRG mice with panitumumab modified with metal-chelating polymers complexed to 177Lu. Mol Pharm. 2019;16:768–78.
Aghevlian S, Lu Y, Winnik MA, Hedley DW, Reilly RM. Panitumumab modified with metal-chelating polymers (MCP) complexed to 111In and 177Lu-an EGFR-targeted theranostic for pancreatic cancer. Mol Pharm. 2018;15:1150–9.
Anonymous. Drugs directorate guidelines for Toxicologic evaluation. Ottawa: Health Canada; 1995.
Baranyai Z, Tircsó G, Rösch F. The use of the macrocyclic chelator DOTA in radiochemical separations. Eur J Inorg Chem. 2020;1:36–56.
Behr TM, Béhé M, Löhr M, Sgouros G, Angerstein C, Wehrmann E, et al. Therapeutic advantages of auger electron- over beta-emitting radiometals or radioiodine when conjugated to internalizing antibodies. Eur J Nucl Med. 2000;27:753–65.
Biedermann KA, Sun JR, Giaccia AJ, Tosto LM, Brown JM. Scid mutation in mice confers hypersensitivity to ionizing radiation and a deficiency in DNA double-strand break repair. Proc Natl Acad Sci U S A. 1991;88:1394–7.
Bitar A, Lisbona A, Thedrez P, Sai Maurel C, Le Forestier D, Barbet J, et al. A voxel-based mouse for internal dose calculations using Monte Carlo simulations (MCNP). Phys Med Biol. 2007;52:1013–25.
Cai Z, Chen Z, Bailey KE, Scollard DA, Reilly RM, Vallis KA. Relationship between induction of phosphorylated H2AX and survival in breast cancer cells exposed to 111In-DTPA-hEGF. J Nucl Med. 2008;49:1353–61.
Cai Z, Kwon YL, Reilly RM. Monte Carlo N-particle (MCNP) modeling of the cellular dosimetry of 64Cu: comparison with MIRDcell S values and implications for studies of its cytotoxic effects. J Nucl Med. 2017;58:339–45.
Cai Z, Pignol JP, Chan C, Reilly RM. Cellular dosimetry of 111In using monte carlo N-particle computer code: comparison with analytic methods and correlation with in vitro cytotoxicity. J Nucl Med. 2010;51:462–70.
Cai Z, Vallis KA, Reilly RM. Computational analysis of the number, area and density of gamma-H2AX foci in breast cancer cells exposed to 111In-DTPA-hEGF or gamma-rays using image-J software. Int J Radiat Biol. 2009;85:262–71.
Cleary SP, Gryfe R, Guindi M, Greig P, Smith L, et al. Prognostic factors in resected pancreatic adenocarcinoma: analysis of actual 5-year survivors. J Am Coll Surg. 2004;198:722–31.
Conroy T, Desseigne F, Ychou M, Bouche O, Guimbaud R, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011;364:1817–25.
Costantini DL, Chan C, Cai Z, Vallis KA, Reilly RM. 111In-labeled trastuzumab (Herceptin) modified with nuclear localization sequences (NLS): an auger electron-emitting radiotherapeutic agent for HER2/neu-amplified breast cancer. J Nucl Med. 2007;48:1357–68.
Crane CH, Varadhachary GR, Yordy JS, Staerkel GA, Javle MM, et al. Phase II trial of cetuximab, gemcitabine, and oxaliplatin followed by chemoradiation with cetuximab for locally advanced (T4) pancreatic adenocarcinoma: correlation of Smad4(Dpc4) immunostaining with pattern of disease progression. J Clin Oncol. 2011;29:3037–43.
Eckerman KF, Endo A. MIRD: radionuclide data and decay schemes. 2nd ed. Reston: Society of Nuclear Medicine; 2008.
Eser S, Schnieke A, Schneider G, Saur D. Oncogenic KRAS signalling in pancreatic cancer. Br J Cancer. 2014;111:817–22.
Euhus DM, Hudd C, LaRegina MC, Johnson FE. Tumor measurement in the nude mouse. J Surg Oncol. 1986;31:229–34.
Goddu SM, Howell RW, Rao DV. Cellular dosimetry: absorbed fractions for monoenergetic electron and alpha particle sources and S-values for radionuclides uniformly distributed in different cell compartments. J Nucl Med. 1994;35:303–16.
Halfdanarson TR, Foster NR, Kim GP, Meyers JP, Smyrk, et al. A phase II randomized trial of panitumumab, erlotinib, and gemcitabine versus erlotinib and gemcitabine in patients with untreated, metastatic pancreatic adenocarcinoma: north central cancer treatment group trial N064B (Alliance). Oncologist. 2019;24:589–e160.
Kamisawa T, Wood LD, Itoi T, Takaori K. Pancreatic cancer. Lancet 2019. 2016;388:73–85.
Korc M, Meltzer P, Trent J. Enhanced expression of epidermal growth factor receptor correlates with alterations of chromosome 7 in human pancreatic cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 1986;83:5141–4.
Ku A, Facca VJ, Cai Z, Reilly RM. Auger electrons for cancer therapy - a review. EJNMMI Radiopharm Chem. 2019;4:27.
Liao HJ, Carpenter G. Cetuximab/C225-induced intracellular trafficking of epidermal growth factor receptor. Cancer Res. 2009;69:6179–83.
Liu Z, Ma T, Liu H, Jin Z, Sun X, et al. 177Lu-labeled antibodies for EGFR-targeted SPECT/CT imaging and radioimmunotherapy in a preclinical head and neck carcinoma model. Mol Pharm. 2014;11:800–7.
Lo HW, Hsu SC, Hung MC. EGFR signaling pathway in breast cancers: from traditional signal transduction to direct nuclear translocation. Breast Cancer ResTreat. 2006;95:211–8.
Lu Y, Boyle AJ, Cao P-J, Hedley D, Reilly RM, Winnik MA. EGFR-targeted metal chelating polymers (MCPs) harboring multiple pendant PEG2K chains for microPET/CT imaging of patient-derived pancreatic cancer xenografts. ACS Biomater Sci Eng. 2017;3:279–90.
Ma Y, Guo FC, Wang W, Shi HS, Li D, Wang YS. Kras gene mutation as a predictor of cancer cell responsiveness to metformin. Mol Med Rep. 2013;8:763–8.
Ochakovskaya R, Osorio L, Goldenberg DM, Mattes MJ. Therapy of disseminated B-cell lymphoma xenografts in severe combined immunodeficient mice with an anti-CD74 antibody conjugated with 111indium, 67gallium, or 90yttrium. Clin Cancer Res. 2001;7:1505–10.
Paillas S, Ladjohounlou R, Lozza C, Pichard A, Boudousq V, et al. Localized irradiation of cell membrane by auger electrons is cytotoxic through oxidative stress-mediated nontargeted effects. Antioxid Redox Signal. 2016;25:467–84.
Razumienko EJ, Chen JC, Cai Z, Chan C, Reilly RM. Dual-receptor-targeted radioimmunotherapy of human breast cancer xenografts in athymic mice coexpressing HER2 and EGFR using 177Lu- or 111In-labeled bispecific radioimmunoconjugates. J Nucl Med. 2016;57:444–52.
Reilly RM. Biomolecules as targeting vehicles for in situ radiotherapy of malignancies. In: Knaeblein J, Mueller R, editors. Modern biopharmaceuticals: design, development and optimization. Weinheim: Wiley-VCH; 2005. p. 497–526.
Stabin MG, Sparks RB, Crowe E. OLINDA/EXM: the second-generation personal computer software for internal dose assessment in nuclear medicine. J Nucl Med. 2005;46:1023–7.
Tabrizi MA, Tseng CM, Roskos LK. Elimination mechanisms of therapeutic monoclonal antibodies. Drug Discov Today. 2006;11:81–8.
Troiani T, Martinelli E, Capasso A, Morgillo F, Orditura M, De Vita F, et al. Targeting EGFR in pancreatic cancer treatment. Curr Drug Targets. 2012;13:802–10.
Vallabhajosula S, Nikolopoulou A, Jhanwar YS, Kaur G, Tagawa ST, et al. Radioimmunotherapy of metastatic prostate cancer with 177Lu-DOTAhuJ591 anti prostate specific membrane antigen specific monoclonal antibody. Curr Radiopharm. 2016;9:44–53.
Weber T, Botticher B, Mier W, Sauter M, Kramer S, et al. High treatment efficacy by dual targeting of Burkitt's lymphoma xenografted mice with a 177Lu-based CD22-specific radioimmunoconjugate and rituximab. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016;43:489–98.