ROS làm giảm biểu hiện di truyền phụ thuộc TET2 của ZO-1 ở các tế bào nội mô mạch não

Springer Science and Business Media LLC - Tập 19 - Trang 1-14 - 2022
Lan Wang1, Bei Mao1, Keyang Fan1, Renqiang Sun2, Jialong Zhang1, Huazheng Liang3,4,5,6, Ying Liu1
1Department of Pathology, School of Basic Medical Science, Fudan University, Shanghai, China
2Molecular and Cell Biology Lab, Institutes of Biomedical Sciences, Shanghai Medical College of Fudan University, Shanghai, China
3Translational Research Institute of Brain and Brain-Like Intelligence, Shanghai Fourth People’s Hospital, School of Medicine, Tongji University, Shanghai, China
4Clinical Research Center for Anesthesiology and Perioperative Medicine, Tongji University, Shanghai, China
5Department of Anaesthesiology and Perioperative Medicine, Shanghai Fourth People’s Hospital, School of Medicine, Tongji University, Shanghai, China
6Shanghai Key Laboratory of Anesthesiology and Brain Functional Modulation, Shanghai, China

Tóm tắt

Mục tiêu của nghiên cứu này là điều tra xem enzym khử methyl DNA hoạt động TET có điều chỉnh sự biểu hiện của các protein liên kết chặt chẽ trong các tế bào nội mô của hàng rào máu não (BBB) hay không. Các mối tương quan giữa hoạt động của TET2 (được chỉ định bởi sản phẩm xúc tác 5hmC) và sự biểu hiện của các protein liên kết chặt chẽ của BBB đã được kiểm tra ở chuột knockout Tet2 và mô não người sau khi chết. Trong các tế bào nội mô nuôi cấy, ảnh hưởng của sự thay đổi hoạt động của TET lên sự biểu hiện của protein liên kết chặt chẽ, ZO-1, đã được nghiên cứu. Các thử nghiệm về độ thấm của BBB đã được thực hiện trên chuột knockout Tet2. Kết quả cho thấy mức độ 5hmC giảm ở các tế bào nội mô vi mạch não của chuột già. Ở chuột knockout Tet2, mức độ 5hmC trong các tế bào nội mô yếu hơn và có mối tương quan đáng kể với sự giảm biểu hiện protein liên kết chặt chẽ ZO-1. Trong các tế bào nội mô nuôi cấy, H2O2 làm giảm đáng kể sự biểu hiện của 5hmC và ZO-1. Việc knock-down Tet2 bằng siRNA đã làm giảm đáng kể sự biểu hiện của ZO-1 ở các tế bào nội mô. Hệ thống hMeChip-PCR cho thấy H2O2 giảm mức độ 5hmC trong vùng promoter của ZO-1, điều này đã được phục hồi bởi N-acetyl cysteine (NAC). Tương đồng, việc knock-down Tet2 bằng siRNA cũng đã làm giảm mức độ 5hmC trong vùng promoter của ZO-1. Đồng thời, cũng phát hiện mức độ 5hmC giảm trong các tế bào nội mô của não người già so với não của người trưởng thành, và mức độ ZO-1 có mối tương quan tích cực với mức độ 5hmC trong các tế bào nội mô vi mạch. Những phát hiện này gợi ý rằng hoạt động của TET là rất quan trọng trong việc điều chỉnh sự biểu hiện của ZO-1 của BBB. Đây có thể là một mục tiêu tiềm năng cho việc bảo vệ thần kinh trong quá trình lão hóa và trong nhiều tình trạng thần kinh khác nhau.

Từ khóa

#TET2 #ZO-1 #hàng rào máu não #tính thấm #tế bào nội mô #sức khỏe thần kinh #lão hóa

Tài liệu tham khảo

Pujadas EFA. Regulated noise in the epigenetic landscape of development and disease. Cell. 2012;148:1123–31. Ramsahoye BHBD, Lyko F, Clark V, Bird AP, Jaenisch R. Non-CpG methylation is prevalent in embryonic stem cells and may be mediated by DNA methyltransferase 3a. Proc Natl Acad Sci USA. 2000;97:5237–42. Tahiliani MKK, Shen Y, Pastor WA, Bandukwala H, Brudno Y, Agarwal S, Iyer LM, Liu DR, Aravind L, Rao A. Conversion of 5-methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine in mammalian DNA by MLL partner TET1. Science. 2009;324:930–5. Wu XZY. TET-mediated active DNA demethylation: mechanism, function and beyond. Nat Rev Genet. 2017;18:517–34. Branco MR, Ficz G, Reik W. Uncovering the role of 5-hydroxymethylcytosine in the epigenome. Nat Rev Genet. 2011;13:7–13. Blaschke K, Ebata KT, Karimi MM, Zepeda-Martínez JA, Goyal P, Mahapatra S, Tam A, Laird DJ, Hirst M, Rao A, Lorincz MC, Ramalho-Santos M. Vitamin C induces Tet-dependent DNA demethylation and a blastocyst-like state in ES cells. Nature. 2013;500:222–6. Thienpont B, Steinbacher J, Zhao H, D’Anna F, Kuchnio A, Ploumakis A, Ghesquière B, Van Dyck L, Boeckx B, Schoonjans L, Hermans E, Amant F, Kristensen VN, Peng Koh K, Mazzone M, Coleman M, Carell T, Carmeliet P, Lambrechts D. Tumour hypoxia causes DNA hypermethylation by reducing TET activity. Nature. 2016;537:63–8. Xu W, Yang H, Liu Y, Yang Y, Wang P, Kim SH, Ito S, Yang C, Wang P, Xiao MT, Liu LX, Jiang WQ, Liu J, Zhang JY, Wang B, Frye S, Zhang Y, Xu YH, Lei QY, Guan KL, Zhao SM, Xiong Y. Oncometabolite 2-hydroxyglutarate is a competitive inhibitor of α-ketoglutarate-dependent dioxygenases. Cancer Cell. 2011;19:17–30. Meisel M, Hinterleitner R, Pacis A, Chen L, Earley ZM, Mayassi T, Pierre JF, Ernest JD, Galipeau HJ, Thuille N, Bouziat R, Buscarlet M, Ringus DL, Wang Y, Li Y, Dinh V, Kim SM, McDonald BD, Zurenski MA, Musch MW, Furtado GC, Lira SA, Baier G, Chang EB, Eren AM, Weber CR, Busque L, Godley LA, Verdú EF, Barreiro LB, Jabri B. Microbial signals drive pre-leukaemic myeloproliferation in a Tet2-deficient host. Nature. 2018;557:580–4. Stamatovic SM, Keep RF, Andjelkovic AV. Brain endothelial cell-cell junctions: how to “open” the blood brain barrier. Curr Neuropharmacol. 2008;6:179–92. Ballabh P, Braun A, Nedergaard M. The blood-brain barrier: an overview: structure, regulation, and clinical implications. Neurobiol Dis. 2004;16:1–13. Schreibelt G, Musters RJ, Reijerkerk A, de Groot LR, van der Pol SM, Hendrikx EM, Döpp ED, Dijkstra CD, Drukarch B, de Vries HE. Lipoic acid affects cellular migration into the central nervous system and stabilizes blood-brain barrier integrity. J Immunol. 2006;177:2630–7. Gu Y, Chen J, Zhang H, Shen Z, Liu H, Lv S, Yu X, Zhang D, Ding X, Zhang X. Hydrogen sulfide attenuates renal fibrosis by inducing TET-dependent DNA demethylation on Klotho promoter. FASEB J. 2020;34:11474–87. Bao Y, Bai M, Zhu H, Yuan Y, Wang Y, Zhang Y, Wang J, Xie X, Yao X, Mao J, Fu X, Chen J, Yang Y, Lin W. DNA demethylase Tet2 suppresses cisplatin-induced acute kidney injury. Cell Death Discov. 2021;7:167. Association WM. World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects. JAMA. 2013;310:2191–4. Carrillo-Jimenez A, Deniz Ö, Niklison-Chirou MV, Ruiz R, Bezerra-Salomão K, Stratoulias V, Amouroux R, Yip PK, Vilalta A, Cheray M, Scott-Egerton AM, Rivas E, Tayara K, García-Domínguez I, Garcia-Revilla J, Fernandez-Martin JC, Espinosa-Oliva AM, Shen X, St George-Hyslop P, Brown GC, Hajkova P, Joseph B, Venero JL, Branco MR, Burguillos MA. TET2 regulates the neuroinflammatory response in microglia. Cell Rep. 2019;29:697-713.e698. Hashimoto H, Vertino PM, Cheng X. Molecular coupling of DNA methylation and histone methylation. Epigenomics. 2010;2:657–69. Tahiliani M, Koh KP, Shen Y, Pastor WA, Bandukwala H, Brudno Y, Agarwal S, Iyer LM, Liu DR, Aravind L, Rao A. Conversion of 5-methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine in mammalian DNA by MLL partner TET1. Science. 2009;324:930–5. Grammas P. Neurovascular dysfunction, inflammation and endothelial activation: implications for the pathogenesis of Alzheimer’s disease. J Neuroinflammation. 2011;8:26. Chen LL, Morcelle C, Cheng ZL, Chen X, Xu Y, Gao Y, Song J, Li Z, Smith MD, Shi M, Zhu Y, Zhou N, Cheng M, He C, Liu KY, Lu G, Zhang L, Zhang C, Zhang J, Sun Y, Qi T, Lyu Y, Ren ZZ, Tan XM, Yin J, Lan F, Liu Y, Yang H, Qian M, Duan C, Chang X, Zhou Y, Shen L, Baldwin AS, Guan KL, Xiong Y, Ye D. Itaconate inhibits TET DNA dioxygenases to dampen inflammatory responses. Nat Cell Biol. 2022;24:353–63. Cimmino L, Dolgalev I, Wang Y, Yoshimi A, Martin GH, Wang J, Ng V, Xia B, Witkowski MT, Mitchell-Flack M, Grillo I, Bakogianni S, Ndiaye-Lobry D, Martín MT, Guillamot M, Banh RS, Xu M, Figueroa ME, Dickins RA, Abdel-Wahab O, Park CY, Tsirigos A, Neel BG, Aifantis I. Restoration of TET2 function blocks aberrant self-renewal and leukemia progression. Cell. 2017;170:1079-1095.e1020. Bowman GL, Dayon L, Kirkland R, Wojcik J, Peyratout G, Severin IC, Henry H, Oikonomidi A, Migliavacca E, Bacher M, Popp J. Blood-brain barrier breakdown, neuroinflammation, and cognitive decline in older adults. Alzheimers Dement. 2018;14:1640–50. Jessop P, Toledo-Rodriguez M. Hippocampal TET1 and TET2 expression and DNA hydroxymethylation are affected by physical exercise in aged mice. Front Cell Dev Biol. 2018;6:45. Stamatovic SM, Johnson AM, Keep RF, Andjelkovic AV. Junctional proteins of the blood–brain barrier: New insights into function and dysfunction. Tissue barriers. 2016;4: e1154641. Lochhead JJ, Yang J, Ronaldson PT, Davis TP. Structure, function, and regulation of the blood–brain barrier tight junction in central nervous system disorders. Front Physiol. 2020;11:914. Erdő F, Denes L, de Lange E. Age-associated physiological and pathological changes at the blood–brain barrier: a review. J Cereb Blood Flow Metab. 2017;37:4–24. Sasaki M, Knobbe CB, Itsumi M, Elia AJ, Harris IS, Chio II, Cairns RA, McCracken S, Wakeham A, Haight J, Ten AY, Snow B, Ueda T, Inoue S, Yamamoto K, Ko M, Rao A, Yen KE, Su SM, Mak TW. D-2-hydroxyglutarate produced by mutant IDH1 perturbs collagen maturation and basement membrane function. Genes Dev. 2012;26:2038–49. Goodall EF, Wang C, Simpson JE, Baker DJ, Drew DR, Heath PR, Saffrey MJ, Romero IA, Wharton SB. Age-associated changes in the blood–brain barrier: comparative studies in human and mouse. Neuropathol Appl Neurobiol. 2018;44:328–40. Abrahamson EE, Ikonomovic MD. Brain injury-induced dysfunction of the blood brain barrier as a risk for dementia. Exp Neurol. 2020;328: 113257. Knox EGAM, Clarke G, Cryan JF, O’Driscoll CM. The blood-brain barrier in aging and neurodegeneration. Mol Psychiatry. 2022. https://doi.org/10.1038/s41380-022-01511-z. Brabson JP, Leesang T, Mohammad S, Cimmino L. Epigenetic regulation of genomic stability by vitamin C. Front Genet. 2021;12: 675780. Bensberg M, Rundquist O, Selimović A, Lagerwall C, Benson M, Gustafsson M, Vogt H, Lentini A, Nestor CE. TET2 as a tumor suppressor and therapeutic target in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Proc Natl Acad Sci USA. 2021. https://doi.org/10.1073/pnas.2110758118.
Thông tin
Thông tin xuất bản

Springer Science and Business Media LLC

Tập 19

1-14

Thông tin tác giả