Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Phân Tích QSAR về Sự Ức Chế Hoạt Động của CYP 3A4 Tái Tạo Bởi Các Hợp Chất Có Cấu Trúc Đa Dạng Sử Dụng Phương Pháp Kết Hợp Thuật Toán Di Truyền và Phương Pháp Bình Phương Tối Thiểu Một Phần
Tóm tắt
Mục đích. Phát triển một mô hình quan hệ cấu trúc/khoáng (QSAR) để dự đoán tương tác giữa thuốc và CYP 3A4. Phương pháp. Sự ức chế của 53 loại thuốc khác nhau về mặt cấu trúc đối với sự chuyển hóa của 7-benzyloxy-4-trifluoromethyl coumarin (BFC) bởi CYP 3A4 tái tổ hợp đã được đánh giá bằng cách sử dụng thử nghiệm trên tấm vi mô nhanh chóng. Đối với mỗi loại thuốc, tổng cộng 220 chỉ số topological hai chiều đã được tính toán bằng phần mềm Molconn-Z. Sử dụng phương pháp bình phương tối thiểu một phần dựa trên thuật toán di truyền (GA-PLS), các mô tả mong muốn đã được tự động chọn để tối đa hóa khả năng dự đoán các giá trị IC50. Kết quả. Các giá trị IC50 của các loại thuốc được thử nghiệm dao động từ 9 nM đến 2 mM. Dựa trên phương pháp GA-PLS, năm thành phần chính được rút ra từ 20 mô tả của Molconn-Z được tìm thấy là hiệu quả cho mô hình QSAR. Điều thú vị là, các mô tả này cho thấy kích thước phân tử sẽ là yếu tố quan trọng trong việc xác định các tương tác giữa thuốc và CYP 3A4. Trong dự đoán bỏ qua một yếu tố, r_pred và sai số chuẩn của dự đoán (s) lần lượt là 0.754 và 0.787. Ngay cả trong việc xác thực bên ngoài, các dự đoán cũng phù hợp tốt với các giá trị thực nghiệm (r_pred = 0.744, s = 0.769, n = 9). Kết luận. Mô hình đề xuất, trong đó các mô tả topological hai chiều được sử dụng làm mô tả phân tử, đã có khả năng dự đoán tương tác giữa thuốc và CYP 3A4 với độ chính xác hợp lý.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
F. P. Guengerich. Role of cytochrome P450 enzymes in drug–drug interactions. Adv. Pharmacol. 43:7–35 (1997).
M. F. Paine, M. Khalighi, J. M. Fisher, D. D. Shen, K. L. Kunze, C. L. Marsh, J. D. Perkins, and K. E. Thummel. Characterization of interintestinal and intraintestinal variations in human CYP 3A–dependent metabolism. J. Pharmacol. Exp. Ther. 283:1552–1562 (1997).
P. K. Honig, D. C. Wortham, K. Zamani, D. Conner, J. C. Mullin, and L. R. Cantilena. Terfenadine–ketonazole interaction. JAMA 269:1513–1518 (1993).
D. M. Stresser, A. P. Blanchard, S. D. Turner, J. C. L. Erve, A. A. Dandeneau, V. P. Miller, and C. L. Crespi. Substrate–dependent modulation of CYP 3A4 catalytic activity: analysis of 27 test compounds with four fluorometric substrates. Drug Metab. Dispos. 28:1440–1448 (2000).
C. M. Masimirembwa, R. Thompson, and T. B. Andersson. In vitro high throughput screening of compounds for favorable metabolic properties in drug discovery. Comb. Chem. High Throughput Screen. 4:245–263 (2001).
J. Langowski and A. Long. Computer systems for the prediction of xenobiotic metabolism. Adv. Drug Deliv. Rev. 54:407–415 (2002).
S. Ekins, M. J. de Groot, and J. P. Jones. Pharmacophore and three–dimensional quantitative structure activity relationship methods for modeling cytochrome p450 active sites. Drug Metab. Dispos. 29:936–944 (2001).
D. F. V. Lewis and B. G. Lake. Molecular modelling of CYP 1A subfamily members based on an alignment with CYP 102: Rationalization of CYP 1A substrate specificity in terms of active site amino acid residues. Xenobiotica 26:723–753 (1996).
G. D. Szklarz and J. R. Halpert. Molecular modeling of cytochrome P450 3A4. J. Comp. Aided. Mol. Des. 11:265–272 (1997).
S. Ekins, G. Bravi, J. H. Wikel, and S. A. Wrighton. Three–dimensional quantitative structure activity relationship analysis of cytochrome P–450 3A4 substrates. J. Pharmacol. Exp. Ther. 291:424–433 (1999).
S. Ekins, G. Bravi, S. Binkley, J. S. Gillespie, B. J. Ring, J. H. Wikel, and S. A. Wrighton. Three–and four–dimensional quantitative structure activity relationship analyses of cytochrome P–450 3A4 inhibitors. J. Pharmacol. Exp. Ther. 290:429–438 (1999).
D. F. Lewis, S. Modi, and M. Dickins. Structure–activity relationship for human cytochrome P450 substrates and inhibitors. Drug Metab. Rev. 34:69–82 (2002).
K. R. Korzekwa, N. Krishnamachary, M. Shou, A. Ogai, R. A. Parise, A. E. Rettie, F. J. Gonzalez, and T. S. Tracy. Evaluation of atypical cytochrome P450 kinetics with two–substrate models: evidence that multiple substrates can simultaneously bind to cytochrome P450 active sites. Biochemistry 37:4137–4147 (1998).
J. J. Huuskonen, A. E. P. Villa, and I. V. Tetko. Prediction of partition coefficient based on atom–type electrotopological state indices. J. Pharm. Sci. 88:229–233 (1999).
L. H. Hall and C. T. Story. Boiling point and critical temperature of a heterogeneous data set: QSAR with atom type electrotopological state indices using artificial neural networks. J. Chem. Inf. Comp. Sci. 36:1004–1014 (1996).
S. Wanchana, F. Yamashita, and M. Hashida. Quantitative structure/property relationship analysis on aqueous solubility using genetic algorithm–combined partial least squares method. Pharmazie 57:127–129 (2002).
F. Yamashita, S. Wanchana, and M. Hashida. Quantitative structure/property relationship analysis of Caco–2 permeability using a genetic algorithm–based partial least squares method. J. Pharm. Sci. 90:2230–2239 (2002).
L. B. Kier and L. H. Hall. Topological information. In L. B. Kier and L. H. Hall (eds.), Molecular Connectivity in Structure–Activity Analysis. Research Studies, Hertfordshire, 1986, pp. 43–68.
W. Bridge, A. J. Crocker, T. Cubin, and A. Robertson. Experiments on the synthesis of rotenone and its derivatives. Part XIII. J Chem. Soc. 1530–1535 (1937).
A. P. Li, D. L. Kaminski, and A. Rasmussen. Substrates of human hepatic cytochrome P450 3A4. Toxicology 104:1–8 (1995).
L. B. Kier and L. H. Hall. Intermolecular accessibility: the meaning of molecular connectivity. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 40:792–795 (2000).
L. H. Hall and L. B. Kier. The E–state as the basis for molecular structure space definition and structure similarity. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 40:784–791 (2000).
A. Varhe, K. T. Olkkola, and P. J. Neuvonen. Oral triazolam is potentially hazardous to patients receiving systemic antimycotics ketoconazole or itraconazole. Clin. Pharmacol. Ther. 56:601–607 (1994).
P. Geladi and B. R. Kowalski. Partial least–squares regression: a tutorial. Anal. Chim. Acta 185:1–17 (1986).
K. Hasegawa, Y. Miyashita, and K. Funatsu. GA strategy for variable selection in QSAR studies: GA–based PLS analysis of calcium channel antagonists. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 37:306–310 (1997).
B. Hoffman, S. J. Cho, W. Zheng, S. Wyrick, D. E. Nichols, R. B. Mailman, and A. Tropsha. Quantitative structure activity relationship modeling of dopamine D1 antagonists using comparative molecular field analysis, genetic algorithms–partial least squares, and K nearest neighbor methods. J. Med. Chem. 42:3217–3226 (1999).
D. E. Goldberg. Genetic Algorithms in Search, Optimization, and Machine Learning. Addison–Wesley, New York, 1989.
C. Hansch. Quantitative relationships between lipophilic character and drug metabolism. Drug Metab. Rev. 1:1–14 (1972).
R. P. Austin, P. Barton, S. L. Cockroft, and M. C. Wenlock. The influence of nonspecific microsomal binding on apparent intrinsic clearance, and its prediction from physicochemical properties. Drug Metab. Dispos. 30:1497–1503 (2002).
A. Leo, C. Hansch, and P. Y. C. Jow. Dependence of hydrophobicity of apolar molecules on their molecular volume. J. Med. Chem. 19:611–615 (1976).
R. J. Riley, A. J. Parker, S. Trigg, and C. N. Manners. Development of a generalized, quantitative physicochemical model of CYP 3A4 inhibition for use in early drug discovery. Pharm. Res. 18:652–655 (2001).
F. Yoshida and J. G. Topliss. QSAR model for drug human oral bioavailability. J. Med. Chem. 43:2575–2585 (2000).
F. Lombardo, M. Y. Shalaeva, K. A. Tupper, and F. Gao. Elog–Doct: a toot for lipophilicity determination in drug discovery. 2. Basic and neutral compounds. J. Med. Chem. 44:2490–2497 (2001).
C. Zhu, L. Jiang, T. M. Chen, and K. K. Hwang. A comparative study of artificial membrane permeability assay for high throughput profiling of drug absorption potential. Eur. J. Med. Chem. 37:399–407 (2002).
J. H. Van Drie, D. Weininger, and Y. C. Martin. ALADDIN: an integrated tool for computer–assisted molecular design and pharmacophore recognition from geometric, steric, and substructure searching of three–dimensional molecular structures. J. Comput. Aided Mol. Des. 3:225–251 (1989).
R. D. Cramer, D. E. Patterson, and J. D. Bunce. Comparative molecular field analysis (CoMFA). 1. Effect of shape on binding of steroids to carrier proteins. J. Am. Chem. Soc. 110:5959–5967 (1988).