Độc tính thần kinh của Propofol qua trung gian sự kích hoạt thụ thể p75 Neurotrophin

Anesthesiology - Tập 116 Số 2 - Trang 352-361 - 2012
Matthew L. Pearn1, Yue Hu2, Ingrid R. Niesman2, Hemal H. Patel3, John C. Drummond4, David M. Roth4, Katerina Akassoglou5, Piyush M. Patel4, Brian P. Head6
1Postdoctoral Fellow, Department of Anesthesiology, University of California, San Diego, La Jolla, California.
2Research Associate, Department of Anesthesiology, University of California, San Diego, and Veterans Administration San Diego Healthcare System, San Diego, California.
3Associate Professor, Department of Anesthesiology, University of California, San Diego.
4Professor, Department of Anesthesiology, University of California, San Diego, and Veterans Administration San Diego Healthcare System.
5Associate Professor, Gladstone Institute of Neurological Disease, San Francisco, California, and Department of Neurology, University of California, San Francisco, San Francisco, California.
6Assistant Research Scientist, Department of Anesthesiology, University of California, San Diego, and Veterans Administration San Diego Healthcare System.

Tóm tắt

Bối cảnh Việc tiếp xúc với propofol đối với tế bào thần kinh trong quá trình hình thành khớp nối thần kinh dẫn đến sự chết tế bào theo chương trình, gây ra rối loạn chức năng nhận thức khi trưởng thành. Công trình trước đây từ phòng thí nghiệm của chúng tôi cho thấy độc tính thần kinh của isoflurane xảy ra qua thụ thể p75 neurotrophin (p75(NTR)) và quá trình giải trùng phân bào khung tế bào hậu quả. Vì isoflurane và propofol đều ức chế hoạt động thần kinh, chúng tôi giả thuyết rằng propofol cũng gây ra sự chết tế bào theo chương trình trong tế bào thần kinh đang phát triển thông qua p75(NTR). Phương pháp Các tế bào thần kinh từ ngày 5-7 trong ống nghiệm được tiếp xúc với propofol (3 μM) trong 6 giờ và sự chết tế bào theo chương trình được đánh giá bằng cách kiểm tra caspase-3 đã chia cắt (Cl-Csp3) qua kỹ thuật blot miễn dịch và kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang. Tế bào thần kinh từ chuột thiếu p75(NTR-/-) hoặc tế bào hoang dã được xử lý với propofol, có hoặc không có tiền xử lý với TAT-Pep5 (10 μM, 15 phút), một chất ức chế p75(NTR) chuyên biệt. Tế bào thần kinh thiếu p75(NTR-/-) được chuyển gen qua vector lentivirus chứa gen p75(NTR) điều khiển synapsin (Syn-p75(NTR)) hoặc vector kiểm soát (Syn-protein huỳnh quang xanh) trước khi dùng propofol. Để xác nhận kết quả in vitro, chuột hoang dã và chuột thiếu p75(NTR-/-) (PND5) được tiền xử lý với TAT-Pep5 hoặc TAT-ctrl rồi tiếp xúc với propofol trong 6 giờ. Kết quả Tế bào thần kinh tiếp xúc với propofol cho thấy sự tăng đáng kể Cl-Csp3, hiệu ứng được giảm bớt bởi TAT-Pep5 và hydroxyfasudil. Sự chết tế bào theo chương trình được giảm đáng kể ở tế bào thần kinh thiếu p75(NTR-/-). Ở tế bào thần kinh thiếu p75(NTR-/-) được chuyển gen với Syn-p75(NTR), propofol tăng Cl-Csp3 đáng kể so với tế bào thần kinh p75(NTR-/-) điều khiển với Syn-protein huỳnh quang xanh. Chuột hoang dã tiếp xúc với propofol thể hiện sự tăng Cl-Csp3 trong vùng hippocampus, một hiệu ứng được giảm nhẹ bởi TAT-Pep5. Ngược lại, propofol không gây ra sự chết tế bào theo chương trình ở chuột thiếu p75(NTR-/-). Kết luận Kết quả này chứng minh rằng propofol gây ra sự chết tế bào theo chương trình trong các tế bào thần kinh đang phát triển cả in vivo lẫn in vitro và gợi ý vai trò của p75(NTR) và enzyme RhoA kinase liên quan.

Từ khóa

#Propofol #p75 Neurotrophin Receptor #Apoptosis #Neurotoxicity #RhoA Kinase #Synaptogenesis #Cognitive Dysfunction #In vitro #In vivo

Tài liệu tham khảo

Thông tin
Thông tin xuất bản

Anesthesiology

Tập 116 Số 2

352-361

Thông tin tác giả