Santosh L. Saraf1, Justin R. Sysol2, Alexandru Susma2, Suman Setty2, Xu Zhang3, Krishnamurthy P. Gudehithlu4, Jose A.L. Arruda2, Ashok K. Singh4, Roberto F. Machado5, Victor R. Gordeuk2
1Division of Hematology/Oncology, University of Illinois at Chicago, Chicago, IL
2University of Illinois at Chicago, Chicago, IL
3Comprehensive Sickle Cell Center, Section of Hematology/Oncology, Department of Medicine, University of Illinois at Chicago, Chicago, IL
4John H. Stroger, Jr. Hospital of Cook County, Chicago
5Division of Pulmonary, Critical Care, Sleep and Allergy Medicine, Department of Medicine, University of Illinois at Chicago, Chicago, IL
Tóm tắt
Tóm tắt
Di truyền đồng hợp tử của đột biến hemoglobin S (Hb SS; bệnh hồng cầu hình liềm) ảnh hưởng đến 1 trong 500 người Mỹ gốc Phi và luôn được liên kết với nguy cơ cao mắc bệnh thận, mặc dù các cơ chế vẫn chưa hiểu rõ. Di truyền dị hợp tử (Hb AS; đặc điểm hồng cầu hình liềm) ảnh hưởng đến 1 trong 8 người Mỹ gốc Phi và cũng đã được liên kết với nguy cơ cao mắc bệnh thận ở một số nhưng không phải tất cả các nhóm.
Chúng tôi đã điều tra liệu di truyền đột biến Hb S có dẫn đến tổn thương thận gia tăng ở chuột Hb AS và Hb SS so với chuột Hb AA sử dụng các chuột hình liềm chuyển gen trên 6 tháng tuổi (mô hình Townes, Phòng thí nghiệm Jackson). Sử dụng các lát cắt thận nhuộm Masson trichrome, các kiểu giãn mesangial được xác định ở những con chuột có tuổi và giới tính tương đương bởi một bác sĩ bệnh lý thận không biết về kiểu gen hemoglobin của từng mẫu. Chuột Hb AS có giãn mesangial lan tỏa (>50% số cầu thận trên một lát cắt bị ảnh hưởng) trong khi chuột Hb SS có giãn mesangial lan tỏa và toàn cầu (>50% cầu thận cá thể bị ảnh hưởng). Chu vi cầu thận được đo bằng hình ảnh toàn bộ lát cắt NanoZoomer ở 26 cầu thận được chọn ngẫu nhiên từ 2 chuột cho mỗi kiểu gen. Sử dụng >300µm làm định nghĩa cho cầu thận mở rộng, tỷ lệ cầu thận lớn dần tăng từ chuột Hb AA đến Hb AS đến Hb SS (Kiểm tra Cochran cho xu hướng tuyến tính, P=0.002) (Hình 1A). Tỷ lệ protein trong nước tiểu so với creatinine cũng quan sát thấy tăng dần từ Hb AA đến Hb AS đến Hb SS (Hình 1B; kiểm tra cho xu hướng tuyến tính, P=0.03) như là tăng dần trọng lượng thận: Hb AA (429±28mg, n=8), Hb AS (446±27mg, n=18), Hb SS (567±19mg, n=5) (Kiểm tra cho xu hướng tuyến tính, P=0.047).
Chúng tôi sau đó so sánh hồ sơ biểu hiện mRNA ở các vỏ thận, chủ yếu bao gồm tế bào cầu thận và ống thận gần, của 15 chuột có tuổi và giới tính tương đương (5 cho mỗi kiểu gen Hb) bằng cách sử dụng Affymetrix Mouse Gene 2.0ST Array. Sử dụng mô hình cộng tính với FDR<0.01, 6 trong 10 gen được biểu hiện khác biệt nhất liên quan đến quá trình chuyển hóa heme hoặc sắt (HMOX1: β 0.93, P=0.0004; SLC25A37: β 0.75, P=3.9x10-6), chức năng thận (SLC4A1: β 0.87, P=1.0x10-5; AQP6: β 0.79, P=2.0x10-5) hoặc viêm (RSAD2: β 0.76, P=5.2x10-6; C3: β 0.76, P=0.0005). Các gen khác đã được liên quan đến bệnh thận và có biểu hiện khác biệt tại FDR<0.01 bao gồm PODXL và EFNB2 (encode các protein cầu thận cần thiết cho việc duy trì hàng rào lọc) cũng như FRMD3 và ELMO1 (liên quan đến bệnh thận tiểu đường). Các con đường sinh lý học KEGG trong số các gen được biểu hiện khác biệt bao gồm bám dính tại chỗ (3.4 lần, P=6.0x10-7), tương tác giữa ma trận ngoại bào và thụ thể (5.0 lần, P=3.2x10-6), và các hệ thống tín hiệu phosphatidylinositol (3.5 lần, P=0.003).
Kết luận, chúng tôi quan sát thấy tổn thương cầu thận tiến triển, được xác định bởi sự giãn mesangial, tỷ lệ cầu thận lớn, và nồng độ protein trong nước tiểu, ở chuột Hb AS và Hb SS so với chuột Hb AA. Các gen được biểu hiện trong vỏ thận liên quan đến cân bằng heme và sắt, chức năng thận và viêm đã được biểu hiện khác biệt với di truyền đột biến Hb S và có thể đóng vai trò quan trọng trong sinh lý bệnh của bệnh thận ở những cá nhân có đặc điểm hồng cầu hình liềm hoặc bệnh hồng cầu hình liềm và sẽ cần được nghiên cứu thêm.
Hình Hình.
Các cáo buộc xung đột lợi ích
Không có xung đột lợi ích nào liên quan được tuyên bố.
