Phát triển quy trình và xác thực tế bào T điều tiết mở rộng cho các ứng dụng tiềm năng: một ví dụ về sản xuất sản phẩm dược lý liệu pháp tiên tiến cá nhân hóa

Journal of Translational Medicine - Tập 20 - Trang 1-21 - 2022
Cristiana Lavazza1, Silvia Budelli1, Elisa Montelatici1, Mariele Viganò1, Francesca Ulbar2,3, Lucia Catani3, Marta Giulia Cannone1, Sara Savelli1, Elisa Groppelli1, Lorenza Lazzari1, Roberto M. Lemoli4,5, Matteo Cescon6,7, Gaetano La Manna8, Rosaria Giordano1, Tiziana Montemurro1
1Department of Transfusion Medicine and Hematology, Laboratory of Regenerative Medicine, Cell Factory, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milan, Italy
2Department of Medicine and Aging Sciences, University of Chieti-Pescara, Pescara, Italy
3IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna, Istituto di Ematologia “Seràgnoli”, Dipartimento di Medicina Specialistica, Diagnostica e Sperimentale, Università di Bologna, Bologna, Italy
4Department of Internal Medicine (DiMI), Clinic of Hematology, University of Genoa, Genoa, Italy
5IRCCS Ospedale Policlinico S. Martino, Genoa, Italy
6Department of General Surgery and Transplantation, IRCCS, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna, Bologna, Italy
7Department of General Surgery and Transplantation, University of Bologna, Bologna, Italy
8Department of Experimental, Diagnostic and Specialty Medicine (DIMES)-Nephrology, Dialysis and Renal Transplant Unit, St. Orsola Hospital IRCCS, University of Bologna, Bologna, Italy

Tóm tắt

Số lượng ngày càng tăng các thử nghiệm lâm sàng đã chỉ ra rằng việc chuyển giao tế bào T điều tiết (Treg) có thể có tác động tích cực đến việc duy trì sự tự dung nạp và cân bằng miễn dịch trong các điều kiện khác nhau như bệnh ghép chống tế bào chủ (GvHD), cấy ghép cơ quan rắn, tiểu đường type 1, và nhiều bệnh khác. Trong bối cảnh này, sự có mặt của một quy trình sản xuất vững chắc có thể sản xuất đủ số lượng tế bào Treg chức năng là điều kiện tiên quyết cơ bản cho sự thành công của một giao thức điều trị tế bào trong lâm sàng. Tuy nhiên, hiện tại còn thiếu các hướng dẫn quy trình dài cho các nhà sản xuất phi lợi nhuận. Mặc dù các quy trình sản xuất thành công khác nhau và các sản phẩm tế bào có hồ sơ an toàn xuất sắc đã được báo cáo từ các thử nghiệm lâm sàng ban đầu, nhưng các giao thức chọn lọc và mở rộng cho tế bào Treg thì rất khác nhau. Mục tiêu của nghiên cứu này là xác thực một quy trình tuân thủ Thực Hành Sản Xuất Tốt (GMP) để sản xuất tế bào Treg, tiếp cận toàn bộ quy trình này bằng một phương pháp quản lý rủi ro, từ thiết kế quy trình đến hoàn thành phát triển sản phẩm cuối cùng. Sự chú trọng cao đã được dành cho mô tả các phương pháp kiểm soát chất lượng (QC) được sử dụng cho các kiểm tra trong quá trình và kiểm tra phát hành (khả năng vô trùng, kiểm tra nội độc tố, mycoplasma và mô hình miễn dịch). Quy trình tuân thủ GMP được định nghĩa trong công trình này cho phép thu được ít nhất 4,11 × 10^9 tế bào Treg với độ tinh khiết trung bình là 95,75 ± 4,38% và có thể được sử dụng trong nhiều môi trường lâm sàng khác nhau để tận dụng chức năng điều chỉnh miễn dịch của tế bào Treg. Những kết quả này có thể vô cùng hữu ích cho các cơ sở thực hiện các giao thức điều trị tế bào tuân thủ GMP cho những tế bào này trong các điều kiện khác nhau nhằm khôi phục số lượng và chức năng tế bào Treg, điều này có thể làm chậm sự tiến triển của một số bệnh.

Từ khóa

#Tế bào T điều tiết #quy trình sản xuất #Thực Hành Sản Xuất Tốt (GMP) #kiểm soát chất lượng #bệnh ghép chống tế bào chủ

Tài liệu tham khảo

Pilat N, Sprent J. Treg therapies revisited: tolerance beyond deletion. Front Immunol. 2021;11:622810. Que W, Li X-K. Regulatory T cells for the induction of transplantation tolerance. Adv Exp Med Biol. 2021; 289–302. Romano M, Fanelli G, Albany CJ, Giganti G, Lombardi G. Past, present, and future of regulatory T cell therapy in transplantation and autoimmunity. Front Immunol. 2019;10:43. Joffre O, Santolaria T, Calise D, Al ST, Hudrisier D, Romagnoli P, et al. Prevention of acute and chronic allograft rejection with CD4 +CD25+Foxp3+ regulatory T lymphocytes. Nat Med. 2008;14:88–92. Golshayan D, Jiang S, Tsang J, Garin MI, Mottet C, Lechler RI. In vitro-expanded donor alloantigen-specific CD4+CD25+ regulatory T cells promote experimental transplantation tolerance. Blood. 2007;109:827–35. Taylor PA, Panoskaltsis-Mortari A, Swedin JM, Lucas PJ, Gress RE, Levine BL, et al. L-selectinhi but not the L-selectinlo CD4 +25+ T-regulatory cells are potent inhibitors of GVHD and BM graft rejection. Blood. 2004;104:3804–12. Ulbar F, Montemurro T, Jofra T, Capri M, Comai G, Bertuzzo V, et al. Regulatory T cells from patients with end-stage organ disease can be isolated, expanded and cryopreserved according good manufacturing practice improving their function. J Transl Med. 2019;17:250. https://doi.org/10.1186/s12967-019-2004-2. Di Ianni M, Falzetti F, Carotti A, Terenzi A, Castellino F, Bonifacio E, et al. Tregs prevent GVHD and promote immune reconstitution in HLA-haploidentical transplantation. Blood. 2011;117:3921–8. Search of: expanded t reg—List Results—ClinicalTrials.gov [Internet]. [cited 2021 Apr 9]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?recrs=&cond=&term=expanded+t+reg&cntry=&state=&city=&dist=. Lee K, Nguyen V, Lee KM, Kang SM, Tang Q. Attenuation of donor-reactive T cells allows effective control of allograft rejection using regulatory T cell therapy. Am J Transplant. 2014;14:27–38. Zhang H, Guo H, Lu L, Zahorchak AF, Wiseman RW, Raimondi G, et al. Sequential monitoring and stability of ex vivo -expanded autologous and nonautologous regulatory T cells following infusion in nonhuman primates. Am J Transplant. 2015;15:1253–66. https://doi.org/10.1111/ajt.13113. Brunstein CG, Miller JS, Cao Q, McKenna DH, Hippen KL, Curtsinger J, et al. Infusion of ex vivo expanded T regulatory cells in adults transplanted with umbilical cord blood: safety profile and detection kinetics. Blood. 2011;117:1061–70. Pigeau GM, Csaszar E, Dulgar-Tulloch A. Commercial scale manufacturing of allogeneic cell therapy [Internet]. Front Med. 2018. https://doi.org/10.3389/fmed.2018.00233/full. Guo W-W, Su X-H, Wang M-Y, Han M-Z, Feng X-M, Jiang E-L. Regulatory T cells in GVHD therapy. Front Immunol. 2021;12:697854. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.697854/full. MacDonald KN, Piret JM, Levings MK. Methods to manufacture regulatory T cells for cell therapy. Clin Exp Immunol. 2019;197:52–63. Fan Z, Spencer JA, Lu Y, Pitsillides CM, Singh G, Kim P, et al. In vivo tracking of “color-coded” effector, natural and induced regulatory T cells in the allograft response. Nat Med. 2010;16:718–22. Tang Q, Lee K. Regulatory T-cell therapy for transplantation: how many cells do we need?. Curr Opin Organ Transplant. 2012; 349–54. Ezzelarab MB, Thomson AW. Adoptive cell therapy with Tregs to improve transplant outcomes: the promise and the stumbling blocks. Curr Transplant Reports. 2016;3:265–74. Ng WF, Duggan PJ, Ponchel F, Matarese G, Lombardi G, David Edwards A, et al. Human CD4+CD25+ cells: a naturally occurring population of regulatory T cells. Blood. 2001;98:2736–44. Alsuliman A, Appel SH, Beers DR, Basar R, Shaim H, Kaur I, et al. A robust, good manufacturing practice–compliant, clinical-scale procedure to generate regulatory T cells from patients with amyotrophic lateral sclerosis for adoptive cell therapy. Cytotherapy. 2016;18:1312–24. Wiesinger M, Stoica D, Roessner S, Lorenz C, Fischer A, Atreya R, et al. Good manufacturing practice-compliant production and lot-release of ex vivo expanded regulatory T cells as basis for treatment of patients with autoimmune and inflammatory disorders. Front Immunol [Internet]. 2017;8. Voskens CJ, Fischer A, Roessner S, Lorenz C, Hirschmann S, Atreya R, et al. Characterization and expansion of autologous GMP-ready regulatory T cells for TREG-based cell therapy in patients with ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis. 2017;23:1348–59. Seay HR, Putnam AL, Cserny J, Posgai AL, Rosenau EH, Wingard JR, et al. Expansion of human Tregs from cryopreserved umbilical cord blood for GMP-compliant autologous adoptive cell transfer therapy. Mol Ther Methods Clin Dev [Internet]. 2017;4:178–91. Battaglia M, Stabilini A, Roncarolo MG. Rapamycin selectively expands CD4+CD25+FoxP3 + regulatory T cells. Blood. 2005;105:4743–8. Fraser H, Safinia N, Grageda N, Thirkell S, Lowe K, Fry LJ, et al. A Rapamycin-based GMP-compatible process for the isolation and expansion of regulatory T cells for clinical trials. Mol Ther Methods Clin Dev. 2018;8:198–209. REGULATION (EC) No 1394/2007 OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 13 November 2007 on advanced therapy medicinal products and amending Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004 (Text with EEA relevance). REGULATION (EC) No 1394/2007 OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 13 November 2007 on advanced therapy medicinal products and amending Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004 (Text with EEA relevance). Garakani R, Saidi RF. Recent progress in cell therapy in solid organ transplantation. Int J Organ Transplant Med [Internet]. 2017;8:125–31. Safinia N, Vaikunthanathan T, Fraser H, Thirkell S, Lowe K, Blackmore L, et al. Successful expansion of functional and stable regulatory T cells for immunotherapy in liver transplantation. Oncotarget. 2016;7:7563–77. Afzali B, Edozie FC, Fazekasova H, Scottà C, Mitchell PJ, Canavan JB, et al. Comparison of regulatory T cells in hemodialysis patients and healthy controls: implications for cell therapy in transplantation. Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8:1396–405. McDonald-Hyman C, Turka LA, Blazar BR. Advances and challenges in immunotherapy for solid organ and hematopoietic stem cell transplantation [Internet]. Sci Transl Med. 2015. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25810312/. Ukena SN, Höpting M, Velaga S, Ivanyi P, Grosse J, Baron U, et al. Isolation strategies of regulatory T cells for clinical trials: phenotype, function, stability, and expansion capacity. Exp Hematol. 2011;39:1152–60. Velaga S, Alter C, Dringenberg U, Thiesler CT, Kuhs S, Olek S, et al. Clinical-grade regulatory T cells: comparative analysis of large-scale expansion conditions. Exp Hematol [Internet]. 2017;45:27–35. McKenna DH, Sumstad D, Kadidlo DM, Batdorf B, Lord CJ, Merkel SC, et al. Optimization of cGMP purification and expansion of umbilical cord blood–derived T-regulatory cells in support of first-in-human clinical trials. Cytotherapy. 2017;19:250–62. Di Ianni M, Del Papa B, Zei T, Iacucci Ostini R, Cecchini D, Cantelmi MG, et al. T regulatory cell separation for clinical application [Internet]. Transfus Apher Sci 2012; 213–6. Gołąb K, Krzystyniak A, Marek-Trzonkowska N, Misawa R, Wang LJ, Wang X, et al. Impact of culture medium on CD4+ CD25highCD127lo/neg Treg expansion for the purpose of clinical application. Int Immunopharmacol. 2013;16:358–63. EudraLex. EudraLex—Volume 4—Good Manufacturing Practice (GMP) guidelines | Public Health [Internet]. EudraLex—Vol. 4—Good Manuf. Pract. Guidel. 2003 [cited 2021 Apr 8]. Available from: https://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4_en. Good distribution practice | European Medicines Agency [Internet]. [cited 2021 Oct 21]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-authorisation/compliance/good-distribution-practice. Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. Science. 2003;299:1057–61. Wachtel RE, Tsuji K. Comparison of limulus amebocyte lysates and correlation with the United States Pharmacopeial pyrogen test. Appl Environ Microbiol. 1977;33:1265–9. Peters JH, Preijers FW, Woestenenk R, Hilbrands LB, Koenen HJPM, Joosten I. Clinical grade Treg: GMP isolation, improvement of purity by CD127pos depletion, Treg expansion, and Treg cryopreservation. PLoS ONE. 2008;3:e3161. Florek M, Schneidawind D, Pierini A, Baker J, Armstrong R, Pan Y, et al. Freeze and Thaw of CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells results in loss of CD62L expression and a reduced capacity to protect against graft-versus-host disease. PLoS One [Internet]. 2015;10:e0145763. Golab K, Leveson-Gower D, Wang X-J, Grzanka J, Marek-Trzonkowska N, Krzystyniak A, et al. Challenges in cryopreservation of regulatory T cells (Tregs) for clinical therapeutic applications. Int Immunopharmacol. 2013;16:371–5. Sánchez-Fueyo A, Whitehouse G, Grageda N, Cramp ME, Lim TY, Romano M, et al. Applicability, safety, and biological activity of regulatory T cell therapy in liver transplantation. Am J Transplant [Internet]. 2020;20:1125–36. https://doi.org/10.1111/ajt.15700. Todo S, Yamashita K, Goto R, Zaitsu M, Nagatsu A, Oura T, et al. A pilot study of operational tolerance with a regulatory T-cell-based cell therapy in living donor liver transplantation. Hepatology [Internet]. 2016;64:632–43. https://doi.org/10.1002/hep.28459. miltenyi biotech. (No Title) [Internet]. [cited 2021 Apr 8]. Available from: https://www.miltenyibiotec.com/_Resources/Persistent/c6a0b41674efcebbb1a3243d5b38a740a996d017/IM0017462.pdf. Haase D, Puan KJ, Starke M, Lai TS, Soh MYL, Karunanithi I, et al. Large-scale isolation of highly pure “untouched” regulatory T cells in a GMP environment for adoptive cell therapy. J Immunother [Internet]. 2015;38:250–8. Hoffmann P, Boeld TJ, Eder R, Albrecht J, Doser K, Piseshka B, et al. Isolation of CD4+CD25+ regulatory T cells for clinical trials. Biol Blood Marrow Transplant [Internet]. 2006;12:267–74. Montemurro T, Viganò M, Budelli S, Montelatici E, Lavazza C, Marino L, et al. How we make cell therapy in Italy. Drug Des Devel Ther [Internet]. 2015;9:4825–34. Viganò M, Budelli S, Lavazza C, Montemurro T, Montelatici E, de Cesare S, et al. Tips and tricks for validation of quality control analytical methods in good manufacturing practice mesenchymal stromal cell production. Stem Cells Int [Internet]. 2018;2018:1–16. Agency EM. Guideline on process validation for finished products—information and data to be provided in regulatory submissions [Internet]. 2014 [cited 2021 Apr 8]. p. 1–15. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/process-validation-finished-products-information-data-be-provided-regulatory-submissions. ICH Q9 Quality risk management | European Medicines Agency [Internet]. [cited 2021 Apr 19]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/ich-q9-quality-risk-management. Cassens U, Barth IM, Baumann C, Fischer RJ, Kienast J, Vormoor J, et al. Factors affecting the efficacy of peripheral blood progenitor cells collections by large-volume leukaphereses with standardized processing volumes. Transfusion. 2004;44:1593–602. Hardy MY, Vari F, Rossetti T, Hart DN, Prue RL. A flow cytometry based assay for the enumeration of regulatory T cells in whole blood. J Immunol Methods. 2013;390:121–6. Hensley TR, Easter AB, Gerdts SE, De Rosa SC, Heit A, McElrath MJ, et al. Enumeration of major peripheral blood leukocyte populations for multicenter clinical trials using a whole blood phenotyping assay. J Vis Exp. 2012;e4302. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23007739/. European Pharmacopoeia. European Pharmacopoeia—Chapter 2.6.27 Microbiological Examination of cell-based Preparations revised—ECA Academy [Internet]. [cited 2021 Apr 9]. Available from: https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/european-pharmacopoeia-chapter-2-6-27-microbiological-examination-of-cell-based-preparations-revised. BioRender [Internet]. [cited 2021 Apr 9]. Available from: https://biorender.com/.
Thông tin
Thông tin xuất bản

Journal of Translational Medicine

Tập 20

1-21

Thông tin tác giả