Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Dự đoán các ứng viên thuốc mới cho các khối u thần kinh nội tiết tụy thông qua so sánh chữ ký gen và lập bản đồ kết nối
Tóm tắt
Có rất ít lựa chọn điều trị hiệu quả cho các khối u thần kinh nội tiết tụy giai đoạn tiến triển (pNETs). Các phân tích toàn bộ gen có thể cho phép xác định các loại thuốc tiềm năng dựa trên các gen được biểu hiện khác nhau (DEGs). Dữ liệu vi mạch oligo về hồ sơ biểu hiện RNA của pNETs và mô tụy bình thường đã được tải xuống từ Cơ sở Dữ liệu Biểu hiện Gen. Thông tin về chức năng và đường dẫn giàu có của các DEGs đã được lấy từ cơ sở dữ liệu Gene Ontology và Bách khoa toàn thư Kyoto về Gen và Genomes. Các protein homolog tương ứng đã được phân tích và các loại thuốc điều trị tiềm năng cho pNETs đã được xác định bằng việc sử dụng Bản đồ Kết nối và Cơ sở Dữ liệu Tương tác Thuốc-Gen. Đánh giá dữ liệu thô từ 12,610 gen pNET cho thấy 1082 gen được tăng biểu hiện và 380 gen giảm biểu hiện so với mô tụy bình thường. Các đường dẫn được tăng biểu hiện liên quan đến chuyển hóa nitơ (tức là, synapse GABAergic và bệnh ghép chống chủ), trong khi các đường dẫn giảm biểu hiện bao gồm đường dẫn tín hiệu thụ thể leptin loại C, ho gà và đường dẫn tín hiệu AMPK. Đặc biệt, phân tích tương tác protein-protein đã tiết lộ 10 gen trung tâm được tăng biểu hiện (DYNLL1, GNB5, GNB2, GNG4, GNAI2, GNAI1, HIST2H2BE, NUP107, NUP133 và SNAP25) và 10 gen trung tâm giảm biểu hiện (CXCL8, F2, CXCL2, GCG, SST, INS, GALR3, CCL20, ADRA2B và CXCL6). Sử dụng Cơ sở Dữ liệu Tương tác Thuốc-Gen, các loại thuốc ứng viên cho điều trị pNETs bao gồm 3 chất ức chế EGFR (canertinib, erlotinib, WZ-4–145), cũng như các chất ức chế đường tín hiệu tế bào khác như AG-592, acarbose, lonidamine, azacytidine, rottlerin và HU-211. Sử dụng dữ liệu atlas di truyền hiện có, các ứng viên thuốc tiềm năng cho điều trị pNETs đã được xác định dựa trên các gen được biểu hiện khác nhau. Những kết quả này có thể giúp tập trung nỗ lực vào việc xác định các tác nhân nhắm mục tiêu có hiệu quả điều trị để điều trị bệnh nhân mắc pNETs.
Từ khóa
#khối u thần kinh nội tiết tụy #điều trị #thuốc ứng viên #phân tích gen #đường dẫn tín hiệuTài liệu tham khảo
Frilling, A.; Akerström, G.; Falconi, M.; Pavel, M.; Ramos, J.; Kidd, M.; Modlin, I.M. Neuroendocrine tumor disease: an evolving landscape. Endocr Relat Cancer 2012, 19, R163-185, https://doi.org/10.1530/erc-12-0024.
Cives, M.; Strosberg, J.R.J.C.a.c.j.f.c. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. 2018, 68, 471–487.
Cloyd, J.M.; Poultsides, G.A. The landmark series: pancreatic neuroendocrine tumors. Annals of Surgical Oncology 2021, 28, 1039-1049, https://doi.org/10.1245/s10434-020-09133-x.
Cloyd, J.M.; Wiseman, J.T.; Pawlik, T.M. Surgical management of pancreatic neuroendocrine liver metastases. J Gastrointest Oncol 2020, 11, 590-600, https://doi.org/10.21037/jgo.2019.11.02.
Cives, M.; Strosberg, J.J.D. The expanding role of somatostatin analogs in gastroenteropancreatic and lung neuroendocrine tumors. 2015, 75, 847-858.
Pavel, M.E.; Hainsworth, J.D.; Baudin, E.; Peeters, M.; Hörsch, D.; Winkler, R.E.; Klimovsky, J.; Lebwohl, D.; Jehl, V.; Wolin, E.M.J.T.L. Everolimus plus octreotide long-acting repeatable for the treatment of advanced neuroendocrine tumours associated with carcinoid syndrome (RADIANT-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. 2011, 378, 2005–2012.
Raymond, E.; Dahan, L.; Raoul, J.-L.; Bang, Y.-J.; Borbath, I.; Lombard-Bohas, C.; Valle, J.; Metrakos, P.; Smith, D.; Vinik, A.J.N.E.J.o.M. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. 2011, 364, 501–513.
Yao, J.C.; Phan, A.; Hoff, P.M.; Chen, H.X.; Charnsangavej, C.; Yeung, S.-C.J.; Hess, K.; Ng, C.; Abbruzzese, J.L.; Ajani, J.A.J.J.o.C.O. Targeting vascular endothelial growth factor in advanced carcinoid tumor: a random assignment phase II study of depot octreotide with bevacizumab and pegylated interferon alfa-2b. 2008, 26, 1316–1323.
Squires, M.H.; Worth, P.J.; Konda, B.; Shah, M.H.; Dillhoff, M.E.; Abdel-Misih, S.; Norton, J.A.; Visser, B.C.; Dua, M.; Pawlik, T.M.; et al. Neoadjuvant capecitabine/temozolomide for locally advanced or metastatic pancreatic neuroendocrine tumors. Pancreas 2020, 49, 355-360, https://doi.org/10.1097/mpa.0000000000001500.
Lamb, J.; Crawford, E.D.; Peck, D.; Modell, J.W.; Blat, I.C.; Wrobel, M.J.; Lerner, J.; Brunet, J.-P.; Subramanian, A.; Ross, K.N.J.s. The connectivity map: using gene-expression signatures to connect small molecules, genes, and disease. 2006, 313, 1929–1935.
Wang, Z.; Dai, Z.; Luo, Z.; Zuo, C.J.M. Identification of pyrvinium, an anthelmintic drug, as a novel anti-adipogenic compound based on the gene expression microarray and connectivity map. 2019, 24, 2391.
Sadanandam, A.; Wullschleger, S.; Lyssiotis, C.A.; Grötzinger, C.; Barbi, S.; Bersani, S.; Körner, J.; Wafy, I.; Mafficini, A.; Lawlor, R.T.; et al. A cross-species analysis in pancreatic neuroendocrine tumors reveals molecular subtypes with distinctive clinical, metastatic, developmental, and metabolic characteristics. Cancer Discov 2015, 5, 1296-1313, https://doi.org/10.1158/2159-8290.Cd-15-0068.
Missiaglia, E.; Dalai, I.; Barbi, S.; Beghelli, S.; Falconi, M.; della Peruta, M.; Piemonti, L.; Capurso, G.; Di Florio, A.; delle Fave, G.; et al. Pancreatic endocrine tumors: expression profiling evidences a role for AKT-mTOR pathway. J Clin Oncol 2010, 28, 245–255, https://doi.org/10.1200/jco.2008.21.5988.
Barrett, T.; Wilhite, S.E.; Ledoux, P.; Evangelista, C.; Kim, I.F.; Tomashevsky, M.; Marshall, K.A.; Phillippy, K.H.; Sherman, P.M.; Holko, M.; et al. NCBI GEO: archive for functional genomics data sets--update. Nucleic acids research 2013, 41, D991-995, https://doi.org/10.1093/nar/gks1193.
Zhang, X.; Zhang, W.; Jiang, Y.; Liu, K.; Ran, L.; Song, F. Identification of functional lncRNAs in gastric cancer by integrative analysis of GEO and TCGA data. Journal of cellular biochemistry 2019, 120, 17898-17911, https://doi.org/10.1002/jcb.29058.
Sun, J.; Huang, J.; Lan, J.; Zhou, K.; Gao, Y.; Song, Z.; Deng, Y.; Liu, L.; Dong, Y.; Liu, X. Overexpression of CENPF correlates with poor prognosis and tumor bone metastasis in breast cancer. Cancer cell international 2019, 19, 264, https://doi.org/10.1186/s12935-019-0986-8.
Heidsma, C.M.; Tsilimigras, D.I.; Rocha, F.; Abbott, D.E.; Fields, R.; Poultsides, G.A.; Cho, C.S.; Lopez-Aguiar, A.G.; Kanji, Z.; Fisher, A.V.; et al. Identifying risk factors and patterns for early recurrence of pancreatic neuroendocrine tumors: a multi-institutional study. Cancers (Basel) 2021, 13, https://doi.org/10.3390/cancers13092242.
Dong, D.H.; Zhang, X.F.; Lopez-Aguiar, A.G.; Poultsides, G.; Makris, E.; Rocha, F.; Kanji, Z.; Weber, S.; Fisher, A.; Fields, R.; et al. Resection of pancreatic neuroendocrine tumors: defining patterns and time course of recurrence. HPB (Oxford) 2020, 22, 215-223, https://doi.org/10.1016/j.hpb.2019.05.020.
Fazio, N.; Buzzoni, R.; Baudin, E.; Antonuzzo, L.; Hubner, R.A.; Lahner, H.; WW, D.E.H.; Raderer, M.; Teulé, A.; Capdevila, J.; et al. A phase II study of BEZ235 in patients with everolimus-resistant, advanced pancreatic neuroendocrine tumours. Anticancer Res 2016, 36, 713–719.
Valle, J.W.; Borbath, I.; Rosbrook, B.; Fernandez, K.; Raymond, E. Sunitinib in patients with pancreatic neuroendocrine tumors: update of safety data. Future Oncol 2019, 15, 1219-1230, https://doi.org/10.2217/fon-2018-0882.
Shimoyama, R.; Hijioka, S.; Mizuno, N.; Ogawa, G.; Kataoka, T.; Katayama, H.; Machida, N.; Honma, Y.; Boku, N.; Hamaguchi, T.; et al. Study protocol for a multi-institutional randomized phase III study comparing combined everolimus plus lanreotide therapy and everolimus monotherapy in patients with unresectable or recurrent gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors; Japan Clinical Oncology Group Study JCOG1901 (STARTER-NET study). Pancreatology 2020, 20, 1183-1188, https://doi.org/10.1016/j.pan.2020.07.010.
Arnold, R.; Rinke, A.; Klose, K.J.; Müller, H.H.; Wied, M.; Zamzow, K.; Schmidt, C.; Schade-Brittinger, C.; Barth, P.; Moll, R.; et al. Octreotide versus octreotide plus interferon-alpha in endocrine gastroenteropancreatic tumors: a randomized trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2005, 3, 761-771, https://doi.org/10.1016/s1542-3565(05)00481-7.
Walter, T.; Malka, D.; Hentic, O.; Lombard-Bohas, C.; Le Malicot, K.; Smith, D.; Ferru, A.; Assenat, E.; Cadiot, G.; Lievre, A.; et al. Evaluating bevacizumab in combination with FOLFIRI after the failure of platinum-etoposide regimen in patients with advanced poorly differentiated neuroendocrine carcinoma: The PRODIGE 41-BEVANEC randomized phase II study. Dig Liver Dis 2018, 50, 195-198, https://doi.org/10.1016/j.dld.2017.11.020.
Ito, T.; Okusaka, T.; Nishida, T.; Yamao, K.; Igarashi, H.; Morizane, C.; Kondo, S.; Mizuno, N.; Hara, K.; Sawaki, A.; et al. Phase II study of sunitinib in Japanese patients with unresectable or metastatic, well-differentiated pancreatic neuroendocrine tumor. Invest New Drugs 2013, 31, 1265-1274, https://doi.org/10.1007/s10637-012-9910-y.
Fazio, N.; Kulke, M.; Rosbrook, B.; Fernandez, K.; Raymond, E. Updated efficacy and safety outcomes for patients with well-differentiated pancreatic neuroendocrine tumors treated with sunitinib. Target Oncol 2021, 16, 27-35, https://doi.org/10.1007/s11523-020-00784-0.
Ciardiello, F.; Tortora, G. EGFR antagonists in cancer treatment. The New England journal of medicine 2008, 358, 1160-1174, https://doi.org/10.1056/NEJMra0707704.
Rajaram, P.; Chandra, P.; Ticku, S.; Pallavi, B.K.; Rudresh, K.B.; Mansabdar, P. Epidermal growth factor receptor: role in human cancer. Indian J Dent Res 2017, 28, 687-694, https://doi.org/10.4103/ijdr.IJDR_534_16.
London, M.; Gallo, E. Epidermal growth factor receptor (EGFR) involvement in epithelial-derived cancers and its current antibody-based immunotherapies. Cell Biol Int 2020, 44, 1267-1282, https://doi.org/10.1002/cbin.11340.
Sigismund, S.; Avanzato, D.; Lanzetti, L. Emerging functions of the EGFR in cancer. Mol Oncol 2018, 12, 3-20, https://doi.org/10.1002/1878-0261.12155.
Morgillo, F.; Bareschino, M.A.; Bianco, R.; Tortora, G.; Ciardiello, F. Primary and acquired resistance to anti-EGFR targeted drugs in cancer therapy. Differentiation; research in biological diversity 2007, 75, 788-799, https://doi.org/10.1111/j.1432-0436.2007.00200.x.
Hobday, T.J.; Holen, K.; Donehower, R.; Camoriano, J.; Kim, G.; Picus, J.; Philip, P.; Lloyd, R.; Mahoney, M.; Erlichman, C. A phase II trial of gefitinib in patients (pts) with progressive metastatic neuroendocrine tumors (NET): a phase II consortium (P2C) study. 2006, 24, 4043–4043, https://doi.org/10.1200/jco.2006.24.18_suppl.4043.
Chiu, C.W.; Nozawa, H.; Hanahan, D. Survival benefit with proapoptotic molecular and pathologic responses from dual targeting of mammalian target of rapamycin and epidermal growth factor receptor in a preclinical model of pancreatic neuroendocrine carcinogenesis. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2010, 28, 4425-4433, https://doi.org/10.1200/jco.2010.28.0198.
Rosell, R.; Carcereny, E.; Gervais, R.; Vergnenegre, A.; Massuti, B.; Felip, E.; Palmero, R.; Garcia-Gomez, R.; Pallares, C.; Sanchez, J.M.; et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012, 13, 239-246, https://doi.org/10.1016/s1470-2045(11)70393-x.
Moore, M.J.; Goldstein, D.; Hamm, J.; Figer, A.; Hecht, J.R.; Gallinger, S.; Au, H.J.; Murawa, P.; Walde, D.; Wolff, R.A.; et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007, 25, 1960-1966, https://doi.org/10.1200/jco.2006.07.9525.
Ako, E.; Yamashita, Y.; Ohira, M.; Yamazaki, M.; Hori, T.; Kubo, N.; Sawada, T.; Hirakawa, K. The pan-erbB tyrosine kinase inhibitor CI-1033 inhibits human esophageal cancer cells in vitro and in vivo. Oncol Rep 2007, 17, 887-893, https://doi.org/10.3892/or.17.4.887.
Kim, H.G.; Tan, L.; Weisberg, E.L.; Liu, F.; Canning, P.; Choi, H.G.; Ezell, S.A.; Wu, H.; Zhao, Z.; Wang, J.; et al. Discovery of a potent and selective DDR1 receptor tyrosine kinase inhibitor. ACS Chem Biol 2013, 8, 2145-2150, https://doi.org/10.1021/cb400430t.
Du, Z.; Lovly, C.M. Mechanisms of receptor tyrosine kinase activation in cancer. Mol Cancer 2018, 17, 58, https://doi.org/10.1186/s12943-018-0782-4.
Tan, A.C.; Vyse, S.; Huang, P.H. Exploiting receptor tyrosine kinase co-activation for cancer therapy. Drug Discov Today 2017, 22, 72-84, https://doi.org/10.1016/j.drudis.2016.07.010.
Annenkov, A. Receptor tyrosine kinase (RTK) signalling in the control of neural stem and progenitor cell (NSPC) development. Mol Neurobiol 2014, 49, 440-471, https://doi.org/10.1007/s12035-013-8532-5.
McDonell, L.M.; Kernohan, K.D.; Boycott, K.M.; Sawyer, S.L. Receptor tyrosine kinase mutations in developmental syndromes and cancer: two sides of the same coin. Hum Mol Genet 2015, 24, R60-66, https://doi.org/10.1093/hmg/ddv254.
Pemmaraju, N.; Kantarjian, H.; Ravandi, F.; Cortes, J. FLT3 inhibitors in the treatment of acute myeloid leukemia: the start of an era? Cancer 2011, 117, 3293-3304, https://doi.org/10.1002/cncr.25908.
Kampa-Schittenhelm, K.M.; Heinrich, M.C.; Akmut, F.; Döhner, H.; Döhner, K.; Schittenhelm, M.M. Quizartinib (AC220) is a potent second generation class III tyrosine kinase inhibitor that displays a distinct inhibition profile against mutant-FLT3, -PDGFRA and -KIT isoforms. Mol Cancer 2013, 12, 19, https://doi.org/10.1186/1476-4598-12-19.
Weisberg, E.; Meng, C.; Case, A.E.; Sattler, M.; Tiv, H.L.; Gokhale, P.C.; Buhrlage, S.J.; Liu, X.; Yang, J.; Wang, J.; et al. Comparison of effects of midostaurin, crenolanib, quizartinib, gilteritinib, sorafenib and BLU-285 on oncogenic mutants of KIT, CBL and FLT3 in haematological malignancies. Br J Haematol 2019, 187, 488-501, https://doi.org/10.1111/bjh.16092.
Zhou, F.; Ge, Z.; Chen, B. Quizartinib (AC220): a promising option for acute myeloid leukemia. Drug Des Devel Ther 2019, 13, 1117-1125, https://doi.org/10.2147/dddt.S198950.
Cortes, J.E.; Khaled, S.; Martinelli, G.; Perl, A.E.; Ganguly, S.; Russell, N.; Krämer, A.; Dombret, H.; Hogge, D.; Jonas, B.A.; et al. Quizartinib versus salvage chemotherapy in relapsed or refractory FLT3-ITD acute myeloid leukaemia (QuANTUM-R): a multicentre, randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. The Lancet. Oncology 2019, 20, 984-997, https://doi.org/10.1016/s1470-2045(19)30150-0.
Müller, A.; Florek, M.J.S.M.i.O. 5-azacytidine/Azacitidine. 2010, 159–170.
Götze, K.; Müller-Thomas, C.; Peschel, C. The role of azacitidine in the management of myelodysplastic syndromes (MDS). Cancer Manag Res 2009, 1, 119-130, https://doi.org/10.2147/cmr.s4721.
Scott, L.J. Azacitidine: A review in myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukaemia. Drugs 2016, 76, 889-900, https://doi.org/10.1007/s40265-016-0585-0.
Murthy, V.; Kapuge, N.; Kartsios, C.; Ewing, J.; Xenou, E.; Kaparou, M.; Shereef, E.; Nikolousis, E. Azacitidine improves outcome in patients with MDS and AML with high risk cytogenetics - a single center experience. Blood 2018, 132, 5529-5529, https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-109774.
Saba, H.I. Decitabine in the treatment of myelodysplastic syndromes. Ther Clin Risk Manag 2007, 3, 807-817.
Ma, J.; Hou, Y.; Xia, J.; Zhu, X.; Wang, Z.P. Tumor suppressive role of rottlerin in cancer therapy. Am J Transl Res 2018, 10, 3345-3356.
Juneja, M.; Kobelt, D.; Walther, W.; Voss, C.; Smith, J.; Specker, E.; Neuenschwander, M.; Gohlke, B.O.; Dahlmann, M.; Radetzki, S.; et al. Statin and rottlerin small-molecule inhibitors restrict colon cancer progression and metastasis via MACC1. PLoS Biol 2017, 15, e2000784, https://doi.org/10.1371/journal.pbio.2000784.
Wang, L.; Hou, Y.; Yin, X.; Su, J.; Zhao, Z.; Ye, X.; Zhou, X.; Zhou, L.; Wang, Z. Rottlerin inhibits cell growth and invasion via down-regulation of Cdc20 in glioma cells. Oncotarget 2016, 7, 69770-69782, https://doi.org/10.18632/oncotarget.11974.
Jane, E.P.; Premkumar, D.R.; Pollack, I.F. Coadministration of Sorafenib with Rottlerin potently inhibits cell proliferation and migration in human malignant glioma cells. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2006, 319, 1070-1080, https://doi.org/10.1124/jpet.106.108621.
Lu, W.; Lin, C.; Li, Y. Rottlerin induces Wnt co-receptor LRP6 degradation and suppresses both Wnt/β-catenin and mTORC1 signaling in prostate and breast cancer cells. Cell Signal 2014, 26, 1303-1309, https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2014.02.018.
