Xác thực tiền lâm sàng của các kháng thể liên hợp anti-TMEFF2-auristatin E trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt

Molecular Cancer Therapeutics - Tập 3 Số 8 - Trang 921-932 - 2004
Daniel Afar1, Vinay Bhaskar1, Eric Ibsen1, Danna Breinberg1, Susan M. Henshall2, James G. Kench2,3, Marija Drobnjak4, Rick Powers1, Melanie Wong1, Ferdinand Evangelista1, Chris O’hara1, David B. Powers1, Robert B. DuBridge1, Ingrid W. Caras1, Ruth Winter5, Terri Anderson1, Nanette Solvason5, Phillip D. Stricker6,7, Carlos Cordon‐Cardo4, Howard I. Scher4, John J. Grygiel8, Robert L. Sutherland2, Richard Murray1, Vanitha Ramakrishnan1, Debbie A. Law1
11Protein Design Labs, Inc., Fremont, California;
22Garvan Institute of Medical Research and Departments of
35Department of Tissue Pathology, Institute of Clinical Pathology and Medical Research, Westmead Hospital, Westmead, New South Wales, Australia;
46Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, New York; and
57Eos Biotechnology, Inc., Fremont, California
63Urology, and
7Urology, and
84Medical Oncology, St. Vincent's Hospital, Darlinghurst, Sydney, New South Wales, Australia;

Tóm tắt

Tóm tắt Các phương pháp điều trị hiện tại cho ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn muộn, kháng hormone hầu như không hiệu quả, dẫn đến tỷ lệ tử vong và bệnh tật cao ở bệnh nhân. Để đáp ứng nhu cầu y tế chưa được thỏa mãn này, chúng tôi đã sử dụng phương pháp phân tích biểu hiện gen toàn cầu để xác định các mục tiêu kháng thể-drug conjugate (ADC) tiềm năng mới cho thấy biểu hiện cụ thể cho ung thư tuyến tiền liệt cao nhất. TMEFF2, một gen mã hóa một protein màng tế bào có hai miền giống follistatin và một miền giống yếu tố tăng trưởng biểu bì, có sự phân bố mô bình thường hạn chế và được biểu hiện quá mức trong ung thư tuyến tiền liệt. Phân tích miễn dịch hóa học sử dụng một kháng thể đơn dòng (mAb) đặc hiệu với TMEFF2 của người cho thấy protein biểu hiện đáng kể ở 74% các khối u tuyến tiền liệt nguyên phát và 42% các tổn thương di căn từ các hạch bạch huyết và xương, đại diện cho bệnh kháng hormone và hormone-naïve. Để đánh giá các mAb anti-TMEFF2 như là các ADC tiềm năng, một mAb đã được liên hợp với tác nhân độc tế bào auristatin E thông qua một liên kết valine-citrulline nhạy cảm với cathepsin B. ADC này, Pr1-vcMMAE, được sử dụng để điều trị chuột male thiếu hụt miễn dịch ghép tế bào mang ung thư tuyến tiền liệt LNCaP và CWR22 biểu hiện TMEFF2. Liều lượng từ 3 đến 10 mg/kg của ADC đặc hiệu này đã dẫn đến ức chế tăng trưởng khối u đáng kể và kéo dài, trong khi một ADC kiểm soát đồng dạng không có tác động đáng kể. Efficacy và tính đặc hiệu tương tự cũng được thể hiện với huPr1-vcMMAE, một ADC anti-TMEFF2 được nhân hóa. Không có độc tính rõ ràng nào được quan sát trong vivo với cả hai ADC chuột hoặc người, mặc dù có sự phản ứng chéo đáng kể của mAb anti-TMEFF2 với protein TMEFF2 của chuột, điều này cho thấy độc tính tối thiểu đối với các mô cơ thể khác. Những dữ liệu này hỗ trợ việc đánh giá thêm và thử nghiệm lâm sàng của huPr1-vcMMAE như một liệu pháp mới cho điều trị ung thư tuyến tiền liệt di căn và kháng hormone.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Smaletz O, Scher HI. Outcome predictions for patients with metastatic prostate cancer. Semin Urol Oncol 2002;20:155–63.

Beer TM, Garzotto M, Henner WD, Eilers KM, Wersinger EM. Intermittent chemotherapy in metastatic androgen-independent prostate cancer. Br J Cancer 2003;89:968–70.

Meluch AA, Greco FA, Morrissey LH, et al. Weekly paclitaxel, estramustine phosphate, and oral etoposide in the treatment of hormone-refractory prostate carcinoma: results of a Minnie Pearl Cancer Research Network phase II trial. Cancer 2003;98:2192–8.

Petrylak DP. Chemotherapy for androgen-independent prostate cancer. Semin Urol Oncol 2002;20:31–5.

Autorino R, Di Lorenzo G, Damiano R, De Placido S, D'Armiento M. Role of chemotherapy in hormone-refractory prostate cancer. Old issues, recent advances and new perspectives. Urol Int 2003;70:1–14.

Braslawsky GR, Edson MA, Pearce W, Kaneko T, Greenfield RS. Antitumor activity of Adriamycin (hydrazone-linked) immunoconjugates compared with free Adriamycin and specificity of tumor cell killing. Cancer Res 1990;50:6608–14.

Bernstein ID. Monoclonal antibodies to the myeloid stem cells: therapeutic implications of CMA-676, a humanized anti-CD33 antibody calicheamicin conjugate. Leukemia 2000;14:474–5.

Bhaskar V, Law DA, Ibsen E, et al. E-selectin up-regulation allows for targeted drug delivery in prostate cancer. Cancer Res 2003;63:6387–94.

Doronina SO, Toki BE, Torgov MY, et al. Development of potent monoclonal antibody auristatin conjugates for cancer therapy. Nat Biotechnol 2003;21:778–84.

Francisco JA, Cerveny CG, Meyer DL, et al. cAC10-vcMMAE, an anti-CD30-monomethyl auristatin E conjugate with potent and selective antitumor activity. Blood 2003;102:1458–65.

Liu C, Tadayoni BM, Bourret LA, et al. Eradication of large colon tumor xenografts by targeted delivery of maytansinoids. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:8618–23.

Ross S, Spencer SD, Holcomb I, et al. Prostate stem cell antigen as therapy target: tissue expression and in vivo efficacy of an immunoconjugate. Cancer Res 2002;62:2546–53.

Tolcher AW, Ochoa L, Hammond LA, et al. Cantuzumab mertansine, a maytansinoid immunoconjugate directed to the CanAg antigen: a phase I, pharmacokinetic, and biologic correlative study. J Clin Oncol 2003;21:211–22.

Bander NH, Nanus DM, Milowsky MI, Kostakoglu L, Vallabahajosula S, Goldsmith SJ. Targeted systemic therapy of prostate cancer with a monoclonal antibody to prostate-specific membrane antigen. Semin Oncol 2003;30:667–76.

Bubendorf L, Kolmer M, Kononen J, et al. Hormone therapy failure in human prostate cancer: analysis by complementary DNA and tissue microarrays. J Natl Cancer Inst 1999;91:1758–64.

Luo J, Duggan DJ, Chen Y, et al. Human prostate cancer and benign prostatic hyperplasia: molecular dissection by gene expression profiling. Cancer Res 2001;61:4683–8.

Welsh JB, Sapinoso LM, Su AI, et al. Analysis of gene expression identifies candidate markers and pharmacological targets in prostate cancer. Cancer Res 2001;61:5974–8.

Luo J, Isaacs WB, Trent JM, Duggan DJ. Looking beyond morphology: cancer gene expression profiling using DNA microarrays. Cancer Invest 2003;21:937–49.

Henshall SM, Afar DE, Rasiah KK, et al. Expression of the zinc transporter ZnT4 is decreased in the progression from early prostate disease to invasive prostate cancer. Oncogene 2003;22:6005–12.

Horie M, Mitsumoto Y, Kyushiki H, et al. Identification and characterization of TMEFF2, a novel survival factor for hippocampal and mesencephalic neurons. Genomics 2000;67:146–52.

Uchida T, Wada K, Akamatsu T, et al. A novel epidermal growth factor-like molecule containing two follistatin modules stimulates tyrosine phosphorylation of erbB-4 in MKN28 gastric cancer cells. Biochem Biophys Res Commun 1999;266:593–602.

Liang G, Robertson KD, Talmadge C, Sumegi J, Jones PA. The gene for a novel transmembrane protein containing epidermal growth factor and follistatin domains is frequently hypermethylated in human tumor cells. Cancer Res 2000;60:4907–12.

Glynne-Jones E, Harper ME, Seery LT, et al. TENB2, a proteoglycan identified in prostate cancer that is associated with disease progression and androgen independence. Int J Cancer 2001;94:178–84.

Henshall SM, Afar DE, Hiller J, et al. Survival analysis of genome-wide gene expression profiles of prostate cancers identifies new prognostic targets of disease relapse. Cancer Res 2003;63:4196–203.

Kabat EA, Wu TT, Perry HM, Gottesman KS, Foeller C. Sequences of proteins of immunological interest. 5th ed. Washington (DC): U.S. Department of Health and Human Services, NIH; 1991.

Queen C, Schneider WP, Selick HE, et al. A humanized antibody that binds to the interleukin 2 receptor. Proc Natl Acad Sci USA 1989;86:10029–33.

Wang X, Stollar BD. Immunoglobulin VH gene expression in human aging. Clin Immunol 1999;93:132–42.

van Den Brink EN, Turenhout EA, Davies J, et al. Human antibodies with specificity for the C2 domain of factor VIII are derived from VH1 germline genes. Blood 2000;95:558–63.

Stemmer WP, Crameri A, Ha KD, Brennan TM, Heyneker HL. Single-step assembly of a gene and entire plasmid from large numbers of oligodeoxyribonucleotides. Gene 1995;164:49–53.

Kononen J, Bubendorf L, Kallioniemi A, et al. Tissue microarrays for high-throughput molecular profiling of tumor specimens. Nat Med 1998;4:844–7.

Horoszewicz JS, Leong SS, Kawinski E, et al. LNCaP model of human prostatic carcinoma. Cancer Res 1983;43:1809–18.

Pretlow TG, Wolman SR, Micale MA, et al. Xenografts of primary human prostatic carcinoma. J Natl Cancer Inst 1993;85:394–8.

Dixon SC, Knopf KB, Figg WD. The control of prostate-specific antigen expression and gene regulation by pharmacological agents. Pharmacol Rev 2001;53:73–91.

Young J, Biden KG, Simms LA, et al. HPP1: a transmembrane protein-encoding gene commonly methylated in colorectal polyps and cancers. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:265–70.

Gery S, Sawyers CL, Agus DB, Said JW, Koeffler HP. TMEFF2 is an androgen-regulated gene exhibiting antiproliferative effects in prostate cancer cells. Oncogene 2002;21:4739–46.

Mohler JL, Morris TL, Ford OH III, Alvey RF, Sakamoto C, Gregory CW. Identification of differentially expressed genes associated with androgen-independent growth of prostate cancer. Prostate 2002;51:247–55.

Co MS, Queen C. Humanized antibodies for therapy. Nature 1991;351:501–2.

Hooijberg E, Sein JJ, van den Berk PC, et al. Eradication of large human B cell tumors in nude mice with unconjugated CD20 monoclonal antibodies and interleukin 2. Cancer Res 1995;55:2627–34.

Trail PA, Willner D, Knipe J, et al. Effect of linker variation on the stability, potency, and efficacy of carcinoma-reactive BR64-doxorubicin immunoconjugates. Cancer Res 1997;57:100–5.

Vallabhajosula S, Smith-Jones PM, Navarro V, Goldsmith SJ, Bander NH. Radioimmunotherapy of prostate cancer in human xenografts using monoclonal antibodies specific to prostate specific membrane antigen (PSMA): studies in nude mice. Prostate 2004;58:145–55.

Kanemoto N, Horie M, Omori K, et al. Expression of TMEFF1 mRNA in the mouse central nervous system: precise examination and comparative studies of TMEFF1 and TMEFF2. Brain Res Mol Brain Res 2001;86:48–55.

Thông tin
Thông tin xuất bản

Molecular Cancer Therapeutics

Tập 3 Số 8

921-932

Thông tin tác giả