Vai trò khả thi của nitric oxide trong sự phát triển của hoại tử tế bào hạt tiều não do L‐2‐chloropropionic acid gây ra

British Journal of Pharmacology - Tập 117 Số 8 - Trang 1761-1767 - 1996
Peter Widdowson1, Andrew Gyte1, Michael G. Simpson1, Michael J. Farnworth1, D. Dunn1, Robert B. Moore1, I. Wyatt1, Edward A. Lock1
1Neurotoxicology Research Group, ZENECA Central Toxicology Laboratory, Alderley Park, Macclesfield, Cheshire SK10 4TJ.

Tóm tắt

Axit L‐2‐chloropropionic (L‐CPA) gây ra hoại tử tế bào thần kinh có chọn lọc trong tiểu não của chuột cưng khi được dùng qua đường miệng với liều 750 mg kg−1, một phần là do sự kích hoạt của các thụ thể N‐methyl‐D‐aspartate (NMDA). Sự chết của các tế bào hạt trong tiểu não xảy ra từ khoảng 30 đến 36 giờ sau khi dùng L‐CPA và thể hiện một số đặc điểm chung với sự chết tế bào do axit amin kích thích gây ra. Chúng tôi đã sử dụng mô hình in vivo này để khảo sát các quá trình hóa sinh thần kinh sau khi kích hoạt thụ thể NMDA do L‐CPA dẫn đến sự chết tế bào thần kinh trong tiểu não của chuột cưng. Ảnh hưởng của một số hợp chất có khả năng ức chế mạnh mẽ nitric oxide synthase in vitro được khảo sát về độc tính thần kinh do L‐CPA gây ra 48 giờ sau khi dùng L‐CPA, để khám phá xem liệu sự chết của tế bào thần kinh có phải là một phần do sự tạo ra nitric oxide quá mức hay không. Bốn chất ức chế đã được nghiên cứu: NG‐nitro‐L‐arginine (L‐NOARG), NG‐nitro‐L‐arginine methyl ester (L‐NAME), NG‐iminoethyl‐L‐ornithine (L‐NIO) và 3‐bromo‐7‐nitroindazole (BrNI). Việc sử dụng L‐NAME (50 mg kg−1, tiêm trong phúc mạc hai lần mỗi ngày) và BrIN (50 mg kg−1, tiêm trong phúc mạc hai lần mỗi ngày) đã ngăn ngừa sự mất mát tế bào hạt do L‐CPA gây ra, có thể đạt tới 80–90% tổng số tế bào trong các con chuột được điều trị bằng L‐CPA đơn độc. L‐NOARG (50 mg kg−1, tiêm trong phúc mạc hai lần mỗi ngày) và L‐NIO dùng với liều 25 hoặc 100 mg kg−1, hai lần mỗi ngày không tạo ra bất kỳ sự bảo vệ đáng kể nào chống lại độc tính thần kinh do L‐CPA gây ra. Cả L‐NAME và BrIN cũng đã ngăn ngừa sự tăng nước và nồng độ natri trong tiểu não do L‐CPA gây ra. L‐NIO khi được dùng với liều cao nhất đã ngăn chặn sự tăng nồng độ natri trong tiểu não nhưng không ngăn chặn nồng độ nước. L‐NIO và L‐NOARG không hiệu quả trong việc ngăn chặn sự tăng nồng độ nước và natri trong tiểu não do L‐CPA gây ra. Sự giảm nồng độ aspartate và glutamate trong tiểu não và tăng nồng độ glutamine và GABA do L‐CPA gây ra đã được ngăn chặn bởi L‐NAME và BrIN, nhưng không phải bởi L‐NIO hay L‐NOARG. Ngoài ra, sự giảm trong việc gắn kết L‐[3H]‐glutamate với các thụ thể ionotropic và metabotropic glutamate trong lớp tế bào hạt của tiểu não chuột cũng đã bị ngăn cản bởi L‐NAME và BrIN, nhưng không phải bởi L‐NIO hay L‐NOARG. Tóm lại, sự bảo vệ thần kinh mà L‐NAME và BrIN mang lại cho thấy rằng sự hoại tử tế bào hạt tiểu não do L‐CPA có thể được điều hòa hoặc liên quan đến sự tạo ra nitric oxide quá mức. Việc các chất ức chế nitric oxide synthase, L‐NOARG và L‐NIO không thể cung cấp sự bảo vệ có thể là do khả năng thâm nhập hạn chế vào não (L‐NIO) hoặc sự phân tách nhanh khỏi enzyme.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

10.1111/j.1476-5381.1993.tb13796.x

Beal M.F., 1993, Neurochemical and histologic characterization of striatal excitotoxic lesions produced by the mitochondrial toxin, 3‐nitropropionic acid, J. Neurochem., 13, 4181

Beams R.M., 1993, Amidino derivatives and their use as nitric oxide synthase inhibitors, International Patent Cooperation Treaty (PCT)

10.1002/jhet.5570160816

10.1073/pnas.86.22.9030

10.1016/0896-6273(88)90162-6

10.1073/pnas.88.14.6368

10.1016/0006-291X(91)90403-T

Garthwaite J., 1989, The NMDA Receptor., 187

10.1016/0306-4522(89)90067-5

10.1046/j.1471-4159.1995.64010430.x

10.1111/j.1471-4159.1993.tb03634.x

10.1016/0006-8993(94)91412-5

Jones H.B., 1995, Ultrastructural alterations in the cerebellum of rats following L‐2‐chloropropionic acid administration, Human Exp. Toxicol., 14, 367

10.1016/S0021-9258(17)42080-1

10.1021/ac50047a019

Lock E.A., 1996, Chloropropionic acid‐induced alterations in glucose metabolic status: possible relevance to cerebellar granule cell necrosis, Arch. Toxicol.

Mackenzie G.M., 1995, 7‐Nitro indazole does not protect against quinolinic acid‐induced striatal toxicity in the rat, Br. J. Pharmacol., 114, 114P

10.1016/0006-8993(85)90936-9

Moncada S., 1991, Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology, Pharmacol. Rev., 43, 109

10.1111/j.1476-5381.1993.tb13795.x

10.1111/j.1476-5381.1990.tb14151.x

10.1016/0028-3908(94)00162-L

10.1111/j.1476-5381.1995.tb13219.x

Simpson M.G., 1995, Neuropathological changes in rat brain following oral administration of L‐2‐chloropropionic acid, Human Exp. Toxicol., 14, 362

10.1126/science.1353273

Thiemermann C., 1994, Advances in Pharmacology

Widdowson P.S., 1995, Neurochemical changes in rat brain following L‐2‐chloropropionic acid induced damage to cerebellar granule cells, Human Exp. Toxicol., 14, 369

Widdowson P.S., 1995, Interaction of L‐2‐chloropropionic acid with N‐methyl‐D‐aspartate receptor in rat brain, Human Exp. Toxicol., 14, 370

10.1146/annurev.pa.31.040191.002153

10.1007/s002040050289

Thông tin
Thông tin xuất bản

British Journal of Pharmacology

Tập 117 Số 8

1761-1767

Thông tin tác giả