Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Virus tiêu chảy truyền nhiễm ở lợn gây ức chế hoạt động NF-κB thông qua protein không cấu trúc 3 để thoát khỏi hệ thống miễn dịch của vật chủ
Tóm tắt
Virus tiêu chảy truyền nhiễm ở lợn (TGEV), một thành viên của họ Coronaviridae, gây ra tiêu chảy nước chết người ở lợn con. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng virus corona phát triển nhiều chiến lược khác nhau để né tránh miễn dịch bẩm sinh của vật chủ thông qua việc ức chế con đường tín hiệu yếu tố nhân kappa B (NF-κB). Tuy nhiên, khả năng của TGEV trong việc ức chế phản ứng miễn dịch bẩm sinh của vật chủ bằng cách điều chỉnh con đường tín hiệu NF-κB vẫn chưa rõ ràng. Trong nghiên cứu này, một thử nghiệm biểu hiện luciferase kép đã được sử dụng để xác nhận sự ức chế NF-κB do nhiễm TGEV và xác định các protein virus chính tham gia vào việc ức chế tín hiệu NF-κB. Phương pháp PCR số lượng thực thời gian đã được sử dụng để định lượng sự biểu hiện mRNA của các yếu tố gây viêm. Sự khử ubiquitin của các miền Nsp3 và ảnh hưởng của nó lên IκBα và p65 đã được phân tích bằng cách blot tây. Mức độ ubiquitin hóa của IκBα đã được phân tích qua kết tủa miễn dịch. Trong các tế bào ST và IPEC-J2, TGEV cho thấy sự ức chế hoạt động NF-κB phụ thuộc vào liều lượng. Sàng lọc các protein TGEV riêng lẻ đã tiết lộ tiềm năng cao của protein không cấu trúc 3 (Nsp3) trong việc ức chế tín hiệu NF-κB, dẫn đến việc giảm sản xuất cytokine được gây ra bởi NF-κB. Chúng tôi đã chứng minh rằng hiệu ứng ức chế của Nsp3 chủ yếu được thực hiện thông qua việc ức chế phân hủy IκBα cũng như việc ức chế phosphoryl hóa p65 và sự dịch chuyển vào nhân. Hơn nữa, các axit amin tại các vị trí 590–1,215 trong Nsp3 đã được chứng minh là ức chế phân hủy IκBα bằng cách ức chế quá trình ubiquitin hóa IκBα. Nhiễm TGEV có thể ức chế sự kích hoạt của con đường tín hiệu NF-κB, chủ yếu được trung gian bởi Nsp3 qua con đường điển hình. Các axit amin tại vị trí 590–1,215 trong Nsp3 tạo thành miền quan trọng trung gian sự ức chế NF-κB. Chúng tôi suy đoán rằng hiệu ứng ức chế này có thể liên quan đến cấu trúc PLP2 với hoạt động enzyme khử ubiquitin của các axit amin tại vị trí 590–1,215 trong Nsp3. Nghiên cứu của chúng tôi cung cấp một cái nhìn tốt hơn về sự điều chế miễn dịch bẩm sinh do TGEV và đặt nền tảng cho các nghiên cứu về bệnh sinh của virus corona.
Từ khóa
#Virus tiêu chảy truyền nhiễm ở lợn #NF-κB #protein không cấu trúc 3 #miễn dịch bẩm sinh #cytokine #ubiquitin hóaTài liệu tham khảo
Guo J, Li F, Qian S, Bi D, He Q, Jin H, Luo R, Li S, Meng X, Li Z. TGEV infection up-regulates FcRn expression via activation of NF-kappaB signaling. Sci Rep. 2016;6:32154.
Pritchard GC, Paton DJ, Wibberley G, Ibata G. Transmissible gastroenteritis and porcine epidemic diarrhoea in Britain. Vet Rec. 1999;144:616–8.
Doyle LP. Transmissible gastroenteritis of pigs. North Am Vet. 1951;32:477–8.
Eleouet JF, Rasschaert D, Lambert P, Levy L, Vende P, Laude H. Complete sequence (20 kilobases) of the polyprotein-encoding gene 1 of transmissible gastroenteritis virus. Virology. 1995;206:817–22.
Huang C, Lokugamage KG, Rozovics JM, Narayanan K, Semler BL, Makino S. Alphacoronavirus transmissible gastroenteritis virus nsp1 protein suppresses protein translation in mammalian cells and in cell-free HeLa cell extracts but not in rabbit reticulocyte lysate. J Virol. 2011;85:638–43.
Bowie AG, Unterholzner L. Viral evasion and subversion of pattern-recognition receptor signalling. Nat Rev Immunol. 2008;8:911–22.
Sadler AJ, Williams BR. Interferon-inducible antiviral effectors. Nat Rev Immunol. 2008;8:559–68.
Randall RE, Goodbourn S. Interferons and viruses: an interplay between induction, signalling, antiviral responses and virus countermeasures. J Gen Virol. 2008;89:1–47.
Hayden MS, Ghosh S. NF-kappaB in immunobiology. Cell Res. 2011;21:223–44.
Liang P, Zhang H, Wang G, Li S, Cong S, Luo Y, Zhang B. KPNB1, XPO7 and IPO8 mediate the translocation ofNF-kappaB/p65 into the nucleus. Traffic. 2013;14:1132–43.
Li J, Liu Y, Zhang X. Murine coronavirus induces type I interferon in oligodendrocytes through recognition by RIG-I and MDA5. J Virol. 2010;84:6472–82.
Fang Y, Fang L, Wang Y, Lei Y, Luo R, Wang D, Chen H, Xiao S. Porcine reproductive and respiratory syndrome virus nonstructural protein 2 contributes to NF-kappaB activation. Virol J. 2012;9:83.
Cong F, Liu X, Han Z, Shao Y, Kong X, Liu S. Transcriptome analysis of chicken kidney tissues following coronavirus avian infectious bronchitis virus infection. BMC Genomics. 2013;14:743.
Ch'ng WC, Abd-Aziz N, Ong MH, Stanbridge EJ, Shafee N. Human renal carcinoma cells respond to Newcastle disease virus infection through activation of the p38 MAPK/NF-kappaB/IkappaBalpha pathway. Cell Oncol (Dordr). 2015;38:279–88.
Khatiwada S, Delhon G, Nagendraprabhu P, Chaulagain S, Luo S, Diel DG, Flores EF, Rock DL. A parapoxviral virion protein inhibits NF-kappaB signaling early in infection. PLoS Pathog. 2017;13:e1006561.
Dufrasne FE, Lucchetti M, Martin A, Andre E, Dessilly G, Kabamba B, Goubau P, Ruelle J. Modulation of the NF-kappaB signaling pathway by the HIV-2 envelope glycoprotein and its incomplete BST-2 antagonism. Virology. 2018;513:11–6.
Beidas M, Chehadeh W. Effect of human coronavirus OC43 structural and accessory proteins on the transcriptional activation of antiviral response elements. Intervirology. 2018;61:30–5.
Canton J, Fehr AR, Fernandez-Delgado R, Gutierrez-Alvarez FJ, Sanchez-Aparicio MT, Garcia-Sastre A, Perlman S, Enjuanes L, Sola I. MERS-CoV 4b protein interferes with the NF-kappaB-dependent innate immune response during infection. PLoS Pathog. 2018;14:e1006838.
Xu X, Zhang H, Zhang Q, Dong J, Liang Y, Huang Y, Liu HJ, Tong D. Porcine epidemic diarrhea virus E protein causes endoplasmic reticulum stress and up-regulates interleukin-8 expression. Virol J. 2013;10:26.
Zhang Q, Ma J, Yoo D. Inhibition of NF-kappaB activity by the porcine epidemic diarrhea virus nonstructural protein 1 for innate immune evasion. Virology. 2017;510:111–26.
Wang L, Qiao X, Zhang S, Qin Y, Guo T, Hao Z, Sun L, Wang X, Wang Y, Jiang Y, et al. Porcine transmissible gastroenteritis virus nonstructural protein 2 contributes to inflammation via NF-kappaB activation. Virulence. 2018;9:1685–98.
Ding Z, An K, Xie L, Wu W, Zhang R, Wang D, Fang Y, Chen H, Xiao S, Fang L. Transmissible gastroenteritis virus infection induces NF-kappaB activation through RLR-mediated signaling. Virology. 2017;507:170–8.
Alexopoulou L, Holt AC, Medzhitov R, Flavell RA. Recognition of double-stranded RNA and activation of NF-kappaB by toll-like receptor 3. Nature. 2001;413:732–8.
Salminen A, Huuskonen J, Ojala J, Kauppinen A, Kaarniranta K, Suuronen T. Activation of innate immunity system during aging: NF-kB signaling is the molecular culprit of inflamm-aging. Ageing Res Rev. 2008;7:83–105.
DeDiego ML, Nieto-Torres JL, Regla-Nava JA, Jimenez-Guardeno JM, Fernandez-Delgado R, Fett C, Castano-Rodriguez C, Perlman S, Enjuanes L. Inhibition of NF-kappaB-mediated inflammation in severe acute respiratory syndrome coronavirus-infected mice increases survival. J Virol. 2014;88:913–24.
Lei J, Kusov Y, Hilgenfeld R. Nsp3 of coronaviruses: structures and functions of a large multi-domain protein. Antivir Res. 2018;149:58–74.
Wang G, Chen G, Zheng D, Cheng G, Tang H. PLP2 of mouse hepatitis virus A59 (MHV-A59) targets TBK1 to negatively regulate cellular type I interferon signaling pathway. PLoS One. 2011;6:e17192.
Tan J, Vonrhein C, Smart OS, Bricogne G, Bollati M, Kusov Y, Hansen G, Mesters JR, Schmidt CL, Hilgenfeld R. The SARS-unique domain (SUD) of SARS coronavirus contains two macrodomains that bind G-quadruplexes. PLoS Pathog. 2009;5:e1000428.
Giridharan S, Srinivasan M. Mechanisms of NF-kappaB p65 and strategies for therapeutic manipulation. J Inflamm Res. 2018;11:407–19.
Blackwell TS, Christman JW. The role of nuclear factor-kappa B in cytokine gene regulation. Am J Respir Cell Mol Biol. 1997;17:3–9.
Lan W, Petznick A, Heryati S, Rifada M, Tong L. Nuclear factor-kappaB: central regulator in ocular surface inflammation and diseases. Ocul Surf. 2012;10:137–48.
Li Q, Verma IM. NF-κB regulation in the immune system. Nat Rev Immunol. 2002;2:725.
Yu X, Lan P, Hou X, Han Q, Lu N, Li T, Jiao C, Zhang J, Zhang C, Tian Z. HBV inhibits LPS-induced NLRP3 inflammasome activation and IL-1beta production via suppressing the NF-kappaB pathway and ROS production. J Hepatol. 2017;66:693–702.
Villalba M, Fredericksen F, Otth C, Olavarria VH. Molecular characterization of the bovine IER3 gene: Down-regulation of IL-8 by blocking NF-kappaB activity mediated by IER3 overexpression in MDBK cells infected with bovine viral diarrhea virus-1. Mol Immunol. 2017;92:169–79.
Wojdyla JA, Manolaridis I, van Kasteren PB, Kikkert M, Snijder EJ, Gorbalenya AE, Tucker PA. Papain-like protease 1 from transmissible gastroenteritis virus: crystal structure and enzymatic activity toward viral and cellular substrates. J Virol. 2010;84:10063–73.
Chen X, Wang K, Xing Y, Tu J, Yang X, Zhao Q, Li K, Chen Z. Coronavirus membrane-associated papain-like proteases induce autophagy through interacting with Beclin1 to negatively regulate antiviral innate immunity. Protein Cell. 2014;5:912–27.
Frieman M, Ratia K, Johnston RE, Mesecar AD, Baric RS. Severe acute respiratory syndrome coronavirus papain-like protease ubiquitin-like domain and catalytic domain regulate antagonism of IRF3 and NF-kappaB signaling. J Virol. 2009;83:6689–705.
Yuan L, Chen Z, Song S, Wang S, Tian C, Xing G, Chen X, Xiao ZX, He F, Zhang L. p53 degradation by a coronavirus papain-like protease suppresses type I interferon signaling. J Biol Chem. 2015;290:3172–82.
Hu J, Haseebuddin M, Young M, Colburn NH. Suppression of p65 phosphorylation coincides with inhibition of IkappaBalpha polyubiquitination and degradation. Mol Carcinog. 2005;44:274–84.