Marta Coscia1, Silvia Peola1, Giorgia Matta1, Francesca Pantaleoni1, Myriam Foglietta1, Daniela Angelini2, Sabina Chiaretti3, Chiara Riganti4, Anna Guarini3, Daniela Drandi1, Marco Ladetto1, Amalia Bosia4, Robin Foà3, Luca Battistini2, Mario Boccadoro1, Jean Jacques Fournie5, Massimo Massaia1
1Department of Medicine and Experimental Oncology, Division of Hematology and Center for Experimental Research and Medical Studies, Turin, Italy
2Santa Lucia Foundation, Neuroimmunology Unit, Rome, Italy
3Department of Cellular Biotechnologies and Hematology, Division of Hematology, Rome, Italy
4Department of Genetics, Biology and Biochemistry, Turin, Italy
5Departement Oncogénèse and Signalisation Dans les Cellules Hématopoiétiques, INSERM, Toulouse, France
Tóm tắt
Tóm tắt
Các tế bào T Vγ9/Vδ2 (γδ) đóng vai trò quan trọng trong đáp ứng miễn dịch bên trong và thích ứng chống lại vi sinh vật, các tế bào bị stress và tế bào ung thư. Chúng chiếm dưới 5% lượng lympho bạch huyết trong máu ngoại vi, nhưng có thể được kích hoạt và mở rộng in vitro bởi các aminobisphosphonates (ABP) như axit zoledronic (Zol), như là những chất thay thế cho các ligand tự nhiên của chúng. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã điều tra phản ứng phân bào của các tế bào γδ T với Zol ở 59 bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu lympho mạn tính (CLL) tại thời điểm chẩn đoán. Sự tăng sinh của tế bào γδ T được quan sát thấy ở 30 bệnh nhân (51%) (có đáp ứng, R), trong khi 29 bệnh nhân (49%) là không có đáp ứng (NR). Sự phân bố các phân nhóm tế bào γδ T [ví dụ, chưa trưởng thành (TN), trí nhớ trung tâm (TCM), trí nhớ hiệu ứng (TEM), và trí nhớ hiệu ứng phân hóa cuối cùng (TEMRA)] được cân bằng tốt ở bệnh nhân R, trong khi TEM và TEMRA chủ yếu chiếm ưu thế ở bệnh nhân NR. TEMRA của các bệnh nhân NR có một hồ sơ biểu hiện thụ thể NK độc nhất, đặc trưng bởi sự biểu hiện của thụ thể ức chế ILT4, trong khi các bệnh nhân R có xu hướng biểu hiện cao hơn phân tử đồng kích thích NKG2D. Đáng chú ý, HLA-G, một chỉ báo tiên lượng tiêu cực trong CLL và là một ligand ILT4 nổi tiếng, được biểu hiện nhiều hơn trong các tế bào u của bệnh nhân NR. Mối tương quan này đã khiến chúng tôi xác định liệu các đặc điểm khác của tế bào u có khác nhau ở bệnh nhân R và NR hay không. Thực tế, bệnh nhân NR cho thấy số lượng tế bào u cao hơn một cách đáng kể, tần suất cao hơn của các bất thường di truyền có nguy cơ cao, và thời gian trung vị đến điều trị đầu tiên ngắn hơn đáng kể. Cuối cùng, một mối quan hệ rất đáng kể đã được quan sát với tình trạng đột biến của vùng biến thể chuỗi nặng kháng thể (IgVH), mà trong 96% các bệnh nhân R là đã đột biến (M), và 74% bệnh nhân NR là không đột biến (UM). Để hiểu rõ hơn về mối quan hệ này, chúng tôi đã đánh giá hoạt động của con đường mevalonate trong các tế bào u của bệnh nhân M và UM. Con đường này, có thể được nhắm mục tiêu bởi Zol, tạo ra các phosphoantigen được tế bào γδ T nhận diện một cách tự nhiên. Các phương pháp sinh tin học và sinh hóa cho thấy rằng con đường này hoạt động tích cực hơn trong các tế bào u của bệnh nhân UM so với M. Dựa trên các dữ liệu này, chúng tôi đề xuất rằng các tế bào u của bệnh nhân CLL UM có thể dễ dàng kích hoạt các tế bào γδ T và, về lâu dài, làm cạn kiệt khả năng giám sát miễn dịch của chúng bằng cách thúc đẩy sự phân hóa của chúng thành các TEMRA chức năng kém. Kết luận, chúng tôi đã xác định một cơ chế mới của sự thoát miễn dịch có thể góp phần vào sự tiến triển của bệnh ở các bệnh nhân CLL UM.
