Nghiên cứu giai đoạn I/II kiểm tra sự kết hợp của các hạt nano AGuIX với xạ hóa trị và temozolomide đồng thời ở bệnh nhân mới được chẩn đoán bị u nguyên bào thần kinh đệm (giai đoạn thí nghiệm NANO-GBM)

Émilie Thivat1, Mélanie Casile1, J. Moreau2, Ioana Molnar1, Sandrine Dufort3, Khalide Seddik3, Géraldine Le Duc3, Olivier De Beaumont3, Markus Loeffler3, Xavier Durando4, J. Biau2
1Department of Clinical Research, Délégation Recherche Clinique Et Innovation, Centre Jean Perrin, 58 Rue Montalembert, 63011, Clermont-Ferrand, France
2INSERM U1240 IMoST, Université Clermont Auvergne, Clermont-Ferrand, France
3NH TherAguix SA, Meylan, France
4UMR 501, Centre d’Investigation Clinique, 63001, Clermont-Ferrand, France

Tóm tắt

Tóm tắt Đặt vấn đề Mặc dù các phương pháp điều trị tiêu chuẩn bao gồm hóa xạ trị với temozolomide (TMZ) (giao thức STUPP), tiên lượng của bệnh nhân bị u nguyên bào thần kinh đệm vẫn còn kém. Các hạt nano AGuIX có tiềm năng cảm quang cao, tích tụ chọn lọc và lâu dài trong khối u và loại bỏ nhanh chóng qua thận. Hiệu quả điều trị của chúng đã được chứng minh trong mô hình khối u in vivo, bao gồm u nguyên bào thần kinh đệm với hiệu ứng hiệp đồng tiềm tàng khi kết hợp với hóa xạ trị dựa trên TMZ, và hiện đang được đánh giá trong 4 thử nghiệm lâm sàng giai đoạn Ib và II đang diễn ra trong 4 chỉ định (di căn não, ung thư phổi, ung thư tụy và ung thư cổ tử cung) (> 100 bệnh nhân đã nhận AGuIX). Do đó, chúng có thể mang lại triển vọng mới cho bệnh nhân mới được chẩn đoán bị u nguyên bào thần kinh đệm. Mục đích của nghiên cứu này là xác định liều khuyến nghị của AGuIX như một tác nhân cảm quang kết hợp với xạ trị và TMZ trong thời gian hóa xạ trị đồng thời cho giai đoạn II (RP2D) và để đánh giá hiệu quả của sự kết hợp này. Phương pháp NANO-GBM là một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, giai đoạn I/II, ngẫu nhiên, mở, không so sánh, với mục tiêu điều trị. Theo một sơ đồ tăng liều được điều khiển bởi thiết kế TITE-CRM, 3 cấp liều AGuIX (50, 75 và 100 mg/kg) sẽ được kiểm tra trong giai đoạn I bổ sung vào hóa xạ trị đồng thời tiêu chuẩn. Bệnh nhân có u nguyên bào thần kinh đệm cấp độ IV, chưa phẫu thuật hoặc phẫu thuật một phần, có KPS ≥ 70% sẽ đủ điều kiện tham gia nghiên cứu. Các mục tiêu chính là i) cho giai đoạn I, RP2D của AGuIX, với DLT được xác định là bất kỳ độc tính NCI-CTCAE cấp 3–4 nào và ii) cho giai đoạn II, tỷ lệ sống sót không tiến triển tại 6 tháng. Dược động học, phân bố của các hạt nano, khả năng dung nạp của sự kết hợp, tình trạng thần kinh, tỷ lệ sống sót chung (trung bình, tỷ lệ 6 tháng và 12 tháng), phản ứng với điều trị, và sống sót không tiến triển (trung bình và tỷ lệ 12 tháng) sẽ được đánh giá như là các mục tiêu thứ cấp. Tối đa chín mươi chín bệnh nhân được dự kiến sẽ được tuyển chọn trong nghiên cứu từ 6 cơ sở. Thảo luận Việc sử dụng các hạt nano AGuIX có thể cho phép vượt qua tính kháng xạ của điều trị tham khảo đối với các u nguyên bào thần kinh đệm mới chẩn đoán có tiên lượng kém nhất (cắt bỏ không hoàn toàn hoặc chỉ sinh thiết). Đăng ký thử nghiệm Clinicaltrials.gov: NCT04881032, đã đăng ký vào 30 tháng 4 năm 2021. Mã nhận diện với Cơ quan Quốc gia Pháp về An toàn Dược phẩm và Sản phẩm Y tế (ANSM): N°Eudra CT 2020-004552-15. Giao thức: phiên bản 3, 23 tháng 5 năm 2022.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJB, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005;352(10):987–96.

Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJB, Janzer RC, et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol. 2009;10(5):459–66.

Minniti G, Amelio D, Amichetti M, Salvati M, Muni R, Bozzao A, et al. Patterns of failure and comparison of different target volume delineations in patients with glioblastoma treated with conformal radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide. Radiother Oncol J Eur Soc Ther Radiol Oncol. 2010;97(3):377–81.

Kotb S, Detappe A, Lux F, Appaix F, Barbier EL, Tran VL, et al. Gadolinium-based nanoparticles and radiation therapy for multiple brain melanoma metastases: proof of concept before phase I trial. Theranostics. 2016;6(3):418–27.

Dufort S, Le Duc G, Salomé M, Bentivegna V, Sancey L, Bräuer-Krisch E, et al. The high radiosensitizing efficiency of a trace of gadolinium-based nanoparticles in tumors. Sci Rep. 2016;6:29678.

Bianchi A, Moncelet D, Lux F, Plissonneau M, Rizzitelli S, Ribot EJ, et al. Orotracheal administration of contrast agents: a new protocol for brain tumor targeting. NMR Biomed. 2015;28(6):738–46.

Dufort S, Bianchi A, Henry M, Lux F, Le Duc G, Josserand V, et al. Nebulized gadolinium-based nanoparticles: a theranostic approach for lung tumor imaging and radiosensitization. Small Weinh Bergstr Ger. 2015;11(2):215–21.

Verry C, Dufort S, Barbier EL, Montigon O, Peoc’h M, Chartier P, et al. MRI-guided clinical 6-MV radiosensitization of glioma using a unique gadolinium-based nanoparticles injection. Nanomed. 2016;11(18):2405–17.

Le Duc G, Miladi I, Alric C, Mowat P, Bräuer-Krisch E, Bouchet A, et al. Toward an image-guided microbeam radiation therapy using gadolinium-based nanoparticles. ACS Nano. 2011;5(12):9566–74.

Miladi I, Aloy MT, Armandy E, Mowat P, Kryza D, Magné N, et al. Combining ultrasmall gadolinium-based nanoparticles with photon irradiation overcomes radioresistance of head and neck squamous cell carcinoma. Nanomedicine Nanotechnol Biol Med. 2015;11(1):247–57.

Detappe A, Kunjachan S, Sancey L, Motto-Ros V, Biancur D, Drane P, et al. Advanced multimodal nanoparticles delay tumor progression with clinical radiation therapy. J Control Release Off J Control Release Soc. 2016;238:103–13.

Sancey L, Lux F, Kotb S, Roux S, Dufort S, Bianchi A, et al. The use of theranostic gadolinium-based nanoprobes to improve radiotherapy efficacy. Br J Radiol. 2014;87(1041):20140134.

Dufort S, Appelboom G, Verry C, Barbier EL, Lux F, Bräuer-Krisch E, et al. Ultrasmall theranostic gadolinium-based nanoparticles improve high-grade rat glioma survival. J Clin Neurosci. 2019;67:215–9.

Verry C, Dufort S, Villa J, Gavard M, Iriart C, Grand S, et al. Theranostic AGuIX nanoparticles as radiosensitizer: a phase I, dose-escalation study in patients with multiple brain metastases (NANO-RAD trial). Radiother Oncol J Eur Soc Ther Radiol Oncol. 2021;160:159–65.

Verry C, Dufort S, Lemasson B, Grand S, Pietras J, Troprès I, et al. Targeting brain metastases with ultrasmall theranostic nanoparticles, a first-in-human trial from an MRI perspective. Sci Adv. 2020;6(29):eaay5279.

Cheung YK, Chappell R. Sequential designs for phase i clinical trials with late-onset toxicities. Biometrics. 2000;56(4):1177–82.

Wen PY, Macdonald DR, Reardon DA, Cloughesy TF, Sorensen AG, Galanis E, et al. Updated response assessment criteria for high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol. 2010;28(11):1963–72.