Nghiên cứu động học liều tăng dần giai đoạn I ở những tình nguyện viên khỏe mạnh về Resveratrol, một tác nhân có khả năng phòng ngừa ung thư
Tóm tắt
Chất resveratrol có trong nho đỏ sở hữu đặc tính phòng ngừa ung thư trong các nghiên cứu trên động vật gặm nhấm. Giả thuyết được kiểm tra là, ở những người khỏe mạnh, việc sử dụng resveratrol qua đường uống là an toàn và dẫn đến các mức resveratrol trong huyết tương có thể đo lường được. Một nghiên cứu giai đoạn I về resveratrol đường uống (liều đơn 0.5, 1, 2.5 hoặc 5 g) được tiến hành trên 10 tình nguyện viên khỏe mạnh cho mỗi mức liều. Resveratrol và các chất chuyển hóa của nó được xác định trong huyết tương và nước tiểu bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao-khối phổ khối nối và được định lượng bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao-UV. Việc tiêu thụ resveratrol không gây ra các sự kiện bất lợi nghiêm trọng. Resveratrol và sáu chất chuyển hóa đã được thu hồi từ huyết tương và nước tiểu. Mức đỉnh của resveratrol trong huyết tương ở liều cao nhất là 539 ± 384 ng/mL (2.4 μmol/L, trung bình ± SD; n = 10), xảy ra 1.5 giờ sau khi dùng thuốc. Mức đỉnh của hai monoglucuronides và resveratrol-3-sulfate cao gấp 3-8 lần. Giá trị diện tích dưới đường cong nồng độ huyết tương (AUC) cho resveratrol-3-sulfate và các monoglucuronides resveratrol cao gấp 23 lần so với resveratrol. Việc thải trừ resveratrol và các chất chuyển hóa của nó ra nước tiểu diễn ra nhanh chóng, với 77% tất cả các loại chất trong nước tiểu được thải ra trong vòng 4 giờ sau liều thấp nhất. Các hiệu ứng phòng ngừa ung thư của resveratrol trên tế bào in vitro yêu cầu nồng độ ít nhất là 5 μmol/L. Kết quả trình bày ở đây gợi ý rằng việc tiêu thụ resveratrol liều cao có thể không đủ để làm phát sinh các mức hệ thống tương ứng với hiệu quả phòng ngừa ung thư. Tuy nhiên, các mức resveratrol cao trong các chất chuyển hóa conjugate cho thấy rằng các đặc tính phòng ngừa ung thư của chúng xứng đáng được nghiên cứu.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Taylor PR, Greenwald P. Nutritional interventions in cancer prevention. J Clin Oncol 2005;23:333–45.
Renaud S, de Lorgeril M, Rylander R. The French paradox: dietary factors and cigarette smoking-related health risks. Ann N Y Acad Sci 1993;686:299–309.
Baur JA, Pearson KJ, Price NL, et al. Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet. Nature 2006;444:337–46.
Lagouge M, Argmann C, Gerhart-Hines Z, et al. Resveratrol improves mitochondrial function and protects against metabolic disease by activating SIRT1 and PGC-1α. Cell 2006;127:1–14.
Jang M, Cai L, Udeani GO, et al. Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product derived from grapes. Science 1997;275:218–20.
Gescher AJ, Steward WP. Relationship between mechanisms, bioavailability, and preclinical chemopreventive efficacy of resveratrol: a conundrum. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003;12:953–7.
Banerjee S, Bueso-Ramos C, Aggarwal BB. Suppression of 7,12-dimethylbenz(a)anthracene-induced mammary carcinogenesis in rats by resveratrol: role of nuclear factor-κB, cyclooxygenase 2, and matrix metalloprotease 9. Cancer Res 2002;62:4945–54.
Ciolino HP, Yeh GC. Inhibition of aryl hydrocarbon-induced cytochrome P-450 1A1 enzyme activity and CYP1A1 expression by resveratrol. Mol Pharmacol 1999;56:760–7.
Bhat KPL, Lantvit D, Christov K, Mehta RG, Moon RC, Pezzuto JM. Estrogenic and antiestrogenic properties of resveratrol in mammary tumor models. Cancer Res 2001;61:7456–63.
Sale S, Tunstall RG, Ruparelia KC, et al. Comparison of the effects of the chemopreventive agent resveratrol and its synthetic analogue trans-3,4,5,4′-tetramethoxystilbene (DMU-212) on adenoma development in the Apc(Min+) mouse and cyclooxygenase-2 in human-derived colon cancer cells. Int J Cancer 2005;115:194–201.
Howitz KT, Bitterman KJ, Cohen HY, et al. Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae life span. Nature 2003;425:191–6.
Clement MV, Hirpara JL, Chawdhury SH, Pervaiz S. Chemopreventive agent resveratrol, a natural product derived from grapes, triggers CD95 signaling-dependent apoptosis in human tumor cells. Blood 1998;92:996–1002.
Soleas GJ, Goldberg DM, Grass L, Levesque M, Diamandis EP. Do wine polyphenols modulate p53 gene expression in human cancer cell lines? Clin Biochem 2001;34:415–20.
Delmas D, Passilly-Degrace P, Jannin B, Malki MC, Latruffe N. Resveratrol, a chemopreventive agent, disrupts the cell cycle control of human SW480 colorectal tumor cells. Int J Mol Med 2002;10:193–9.
Fremont L, Belguendouz L, Delpal S. Antioxidant activity of resveratrol and alcohol-free wine polyphenols related to LDL oxidation and polyunsaturated fatty acids. Life Sci 1999;64:2511–21.
Lee SK, Mbwambo ZH, Chung H, et al. Evaluation of the antioxidant potential of natural products. Comb Chem High Throughput Screen 1998;1:35–46.
Cao Y, Fu ZD, Wang F, et al. Anti-angiogenic activity of resveratrol, a natural compound from medicinal plants. J Asian Nat Prod Res 2005;7:205–13.
Tseng SH, Lin SM, Chen JC, et al. Resveratrol suppresses the angiogenesis and tumor growth of gliomas in rats. Clin Cancer Res 2004;10:2190–202.
Li ZG, Hong T, Shimada Y, et al. Suppression of N-nitrosomethylbenzylamine (NMBA)-induced esophageal tumorigenesis in F344 rats by resveratrol. Carcinogenesis 2002;23:1531–6.
Tessitore L, Davit A, Sarotto I, Caderni G. Resveratrol depresses the growth of colorectal aberrant crypt foci by affecting bax and p21(CIP) expression. Carcinogenesis 2000;21:1619–22.
Schneider Y, Duranton B, Gosse F, Schleiffer R, Seiler N, Raul F. Resveratrol inhibits intestinal tumorigenesis and modulates host-defense-related gene expression in an animal model of human familial adenomatous polyposis. Nutr Cancer 2001;39:102–7.
Ziegler CC, Rainwater L, Whelan J, McEntee MF. Dietary resveratrol does not affect intestinal tumorigenesis in Apc(Min/+) mice. J Nutr 2004;134:5–10.
Miura D, Miura Y, Yagasaki K. Hypolipidemic action of dietary resveratrol, a phytoalexin in grapes and red wine, in hepatoma-bearing rats. Life Sci 2003;73:1393–400.
Gu X, Creasy L, Kester A, Zeece M. Capillary electrophoretic determination of resveratrol in wines. J Agric Food Chem 1999;47:3223–7.
Yu CW, Shin YG, Chow A, et al. Human, rat, and mouse metabolism of resveratrol. Pharm Res 2002;19:1907–14.
Soleas GJ, Yan J, Goldberg DM. Measurement of trans-resveratrol, (+)-catechin, and quercetin in rat and human blood and urine by gas chromatography with mass selective detection. Methods Enzymol 2001;335:130–45.
Goldberg DM, Yan J, Soleas GJ. Absorption of three wine-related polyphenols in three different matrices by healthy subjects. Clin Biochem 2003;36:79–87.
Walle T, Hsieh F, DeLegge MH, Oatis JE, Walle UK. High absorption but very low bioavailability of oral resveratrol in humans. Drug Metab Dispos 2004;32:1377–82.
Boocock D, Patel KR, Faust GES, et al. Quantitation of trans-resveratrol and detection of its metabolites in human plasma and urine by high performance liquid chromatography. J Chromatogr B 2007;848:182–7.
Chow HHS, Cai Y, Alberts DS, et al. Phase I pharmacokinetic study of tea polyphenols following single-dose administration of epigallocatchin gallate and polyphenon E. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001;10:53–8.
Andlauer W, Kolb J, Siebert K, Furst P. Assessment of resveratrol bioavailability in the perfused small intestine of the rat. Drugs Exp Clin Res 2000;26:47–55.
Kuhnle G, Spencer JPE, Chowrimootoo G, et al. Resveratrol is absorbed in the small intestine as resveratrol glucuronide. Biochem Biophys Res Commun 2000;272:212–7.
Meng XF, Maliakal P, Lu H, Lee MJ, Yang CS. Urinary and plasma levels of resveratrol and quercetin in humans, mice, and rats after ingestion of pure compounds and grape juice. J Agric Food Chem 2004;52:935–42.
Asensi M, Medina I, Ortega A, et al. Inhibition of cancer growth by resveratrol is related to its low bioavailability. Free Radic Biol Med 2002;33:387–98.
Marier JF, Vachon P, Gritsas A, Zhang J, Moreau JP, Ducharme MP. Metabolism and disposition of resveratrol in rats: extent of absorption, glucuronidation, and enterohepatic recirculation evidenced by a linked-rat model. J Pharmacol Exp Ther 2002;302:369–73.
Baur JA, Sinclair DA. Therapeutic potential of resveratrol: the in vivo evidence. Nat Rev Drug Discov 2006;5:493–506.
Yoshizumi M, Tsuchiya K, Suzaki Y, et al. Quercetin glucuronide prevents VSMC hypertrophy by angiotensin II via the inhibition of JNK and AP-1 signaling pathway. Biochem Biophys Res Commun 2002;293:1458–65.
Morand C, Crespy V, Manach C, Besson C, Demigne C, Remesy C. Plasma metabolites of quercetin and their antioxidant properties. Am J Physiol 1998;275:R212–9.
Manach C, Regerat F, Texier O, Agullo G, Demigne C, Remesy C. Bioavailability, metabolism and physiological impact of 4-oxo-flavonoids. Nutr Res 1996;16:517–44.
Shimoi K, Saka N, Nozawa R et al. Deglucuronidation of a flavonoid, luteolin monoglucuronide, during inflammation. Drug Metab Dispos 2001;29:1521–4.