Nghiên cứu giai đoạn 2 về sự phong tỏa protein chết theo chương trình-1 (PD-1) sau ghép tự thân cho bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu myeloid cấp tính (AML) không đủ điều kiện ghép tế bào gốc đồng loài

Blood Advances - Tập 7 - Trang 5215-5224 - 2023
Scott R. Solomon1, Melhem Solh1, Lawrence E. Morris1, H. Kent Holland1, Lizamarie Bachier-Rodriguez1, Xu Zhang2, Caitlin Guzowski1, Katelin C Jackson1, Stacey Brown1, Asad Bashey1
1Blood and Marrow Transplant Program, Northside Hospital Cancer Institute, Atlanta, GA
2Center for Clinical and Transitional Sciences, University of Texas Health Science Center, Houston, TX

Tóm tắt

Tóm tắt Ghép tế bào gốc đồng loài vẫn là liệu pháp điều trị tốt nhất sau khi đạt được tình trạng remiss cho bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu myeloid cấp tính (AML) có nguy cơ không thuận lợi. Tuy nhiên, một số bệnh nhân không đủ điều kiện do các rào cản tâm lý xã hội, chẳng hạn như thiếu hỗ trợ của người chăm sóc thích hợp. Chúng tôi giả định rằng việc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch sau ghép tự thân có thể đại diện cho liệu pháp điều trị hiệu quả sau remiss cho những bệnh nhân như vậy. Chúng tôi đã thực hiện một nghiên cứu giai đoạn 2 về ghép tự thân tiếp theo với việc sử dụng pembrolizumab (8 chu kỳ bắt đầu vào ngày +1). Hai mươi bệnh nhân mắc AML không thuận lợi trong tình trạng remiss hoàn toàn đã được điều trị (tuổi trung bình, 64 tuổi; CR1, 80%); 55% là những bệnh nhân không phải người da trắng và 40% có AML nguy cơ bất lợi. Phác đồ điều trị được dung nạp tốt, với chỉ 1 trường hợp tử vong không do tái phát. Các sự kiện bất lợi liên quan đến miễn dịch đã xảy ra ở 9 bệnh nhân. Sau thời gian theo dõi trung bình là 80 tháng, 14 bệnh nhân còn sống, với 10 bệnh nhân trong tình trạng remiss liên tục. Tỷ lệ sống sót không tái phát (LFS) 2 năm ước tính là 48.4%, đáp ứng yêu cầu chính của điểm cuối là LFS 2 năm > 25%; tỷ lệ sống sót tổng thể (OS), tỷ lệ tử vong không do tái phát và tỷ lệ cộng dồn tái phát trong 2 năm lần lượt là 68%, 5% và 46%. So với một nhóm bệnh nhân được ghép tế bào gốc đồng loài cùng với điểm số xu hướng, tỷ lệ sống sót 3 năm là tương tự (73% so với 76%). Bệnh nhân trong nghiên cứu có tỷ lệ LFS thấp hơn (51% so với 75%) nhưng tỷ lệ sống sót sau tái phát cao hơn (45% so với 14%). Kết luận, phong tỏa protein chết theo chương trình-1 (PD-1) sau ghép tự thân là một chiến lược an toàn và hiệu quả thay thế sau khi đạt được remiss cho bệnh nhân có nguy cơ không thuận lợi mắc AML không đủ điều kiện ghép tế bào gốc đồng loài, trong bối cảnh có nhu cầu chưa được đáp ứng đáng kể. Thử nghiệm này đã được đăng ký tại www.clinicaltrials.gov với mã số #NCT02771197.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Byrd, 2002, Pretreatment cytogenetic abnormalities are predictive of induction success, cumulative incidence of relapse, and overall survival in adult patients with de novo acute myeloid leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B (CALGB 8461), Blood, 100, 4325, 10.1182/blood-2002-03-0772 Estey, 2007, Prospective feasibility analysis of reduced-intensity conditioning (RIC) regimens for hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in elderly patients with acute myeloid leukemia (AML) and high-risk myelodysplastic syndrome (MDS), Blood, 109, 1395, 10.1182/blood-2006-05-021907 Mawad, 2013, Frequency of allogeneic hematopoietic cell transplantation among patients with high- or intermediate-risk acute myeloid leukemia in first complete remission, J Clin Oncol, 31, 3883, 10.1200/JCO.2013.50.2567 Medeiros, 2015, Big data analysis of treatment patterns and outcomes among elderly acute myeloid leukemia patients in the United States, Ann Hematol, 94, 1127, 10.1007/s00277-015-2351-x Ostgard, 2018, Impact of allogeneic stem cell transplantation in first complete remission in acute myeloid leukemia: a National population-based cohort study, Biol Blood Marrow Transplant, 24, 314, 10.1016/j.bbmt.2017.10.019 Cassileth, 1998, Chemotherapy compared with autologous or allogeneic bone marrow transplantation in the management of acute myeloid leukemia in first remission, N Engl J Med, 339, 1649, 10.1056/NEJM199812033392301 Slovak, 2000, Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group study, Blood, 96, 4075, 10.1182/blood.V96.13.4075 Brunet, 2004, Treatment of primary acute myeloid leukemia: results of a prospective multicenter trial including high-dose cytarabine or stem cell transplantation as post-remission strategy, Haematologica, 89, 940 de Witte, 2010, Value of allogeneic versus autologous stem cell transplantation and chemotherapy in patients with myelodysplastic syndromes and secondary acute myeloid leukemia. Final results of a prospective randomized European Intergroup trial, Haematologica, 95, 1754, 10.3324/haematol.2009.019182 Vellenga, 2011, Autologous peripheral blood stem cell transplantation for acute myeloid leukemia, Blood, 118, 6037, 10.1182/blood-2011-07-370247 Guièze, 2012, Role of autologous hematopoietic stem cell transplantation according to the NPM1/FLT3-ITD molecular status for cytogenetically normal AML patients: a GOELAMS study, Am J Hematol, 87, 1052, 10.1002/ajh.23311 Cornelissen, 2015, Comparative therapeutic value of post-remission approaches in patients with acute myeloid leukemia aged 40-60 years, Leukemia, 29, 1041, 10.1038/leu.2014.332 Miyamoto, 2018, Prospective randomization of post-remission therapy comparing autologous peripheral blood stem cell transplantation versus high-dose cytarabine consolidation for acute myelogenous leukemia in first remission, Int J Hematol, 107, 468, 10.1007/s12185-017-2389-8 Li, 2019, Autologous stem cell transplantation is a viable postremission therapy for intermediate-risk acute myeloid leukemia in first complete remission in the absence of a matched identical sibling: a meta-analysis, Acta Haematol, 141, 164, 10.1159/000495206 Tallman, 2019, Acute myeloid leukemia, version 3.2019, NCCN clinical practice guidelines in oncology, J Natl Compr Cancer Netw, 17, 721, 10.6004/jnccn.2019.0028 Wei, 2020, Oral azacitidine maintenance therapy for acute myeloid leukemia in first remission, N Engl J Med, 383, 2526, 10.1056/NEJMoa2004444 Joshua, 2010, Access to hematopoietic stem cell transplantation: effect of race and sex, Cancer, 116, 3469, 10.1002/cncr.25297 Landry, 2021, Racial disparities in hematopoietic stem cell transplant: a systematic review of the literature, Stem Cell Invest, 8, 24, 10.21037/sci-2021-058 Abraham, 2022, Structural racism is a mediator of disparities in acute myeloid leukemia outcomes, Blood, 139, 2212, 10.1182/blood.2021012830 Bashey, 2023, Improved access to HCT with reduced racial disparities through integration with leukemia care and haploidentical donors, Blood Adv, bloodadvances.2023009765 Dong, 2003, B7-H1 pathway and its role in the evasion of tumor immunity, J Mol Med (Berl), 81, 281, 10.1007/s00109-003-0430-2 Chen, 2008, Clinical significance of B7-H1 (PD-L1) expression in human acute leukemia, Cancer Biol Ther, 7, 622, 10.4161/cbt.7.5.5689 Ahmadzadeh, 2009, Tumor antigen-specific CD8 T cells infiltrating the tumor express high levels of PD-1 and are functionally impaired, Blood, 114, 1537, 10.1182/blood-2008-12-195792 Gao, 2009, Overexpression of PD-L1 significantly associates with tumor aggressiveness and postoperative recurrence in human hepatocellular carcinoma, Clin Cancer Res, 15, 971, 10.1158/1078-0432.CCR-08-1608 Hamanishi, 2007, Programmed cell death 1 ligand 1 and tumor-infiltrating CD8+ T lymphocytes are prognostic factors of human ovarian cancer, Proc Natl Acad Sci U S A, 104, 3360, 10.1073/pnas.0611533104 Mumprecht, 2009, Programmed death 1 signaling on chronic myeloid leukemia-specific T cells results in T-cell exhaustion and disease progression, Blood, 114, 1528, 10.1182/blood-2008-09-179697 Freeman, 2000, Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation, J Exp Med, 192, 1027, 10.1084/jem.192.7.1027 Wang, 2005, Increased population of CD4(+)CD25(high), regulatory T cells with their higher apoptotic and proliferating status in peripheral blood of acute myeloid leukemia patients, Eur J Haematol, 75, 468, 10.1111/j.1600-0609.2005.00537.x Ghebeh, 2008, FOXP3+ Tregs and B7-H1+/PD-1+ T lymphocytes co-infiltrate the tumor tissues of high-risk breast cancer patients: Implication for immunotherapy, BMC Cancer, 8, 57, 10.1186/1471-2407-8-57 Szczepanski, 2009, Increased frequency and suppression by regulatory T cells in patients with acute myelogenous leukemia, Clin Cancer Res, 15, 3325, 10.1158/1078-0432.CCR-08-3010 Shenghui, 2011, Elevated frequencies of CD4(+) CD25(+) CD127lo regulatory T cells is associated to poor prognosis in patients with acute myeloid leukemia, Int J Cancer, 129, 1373, 10.1002/ijc.25791 Zhou, 2009, Depletion of endogenous tumor-associated regulatory T cells improves the efficacy of adoptive cytotoxic T-cell immunotherapy in murine acute myeloid leukemia, Blood, 114, 3793, 10.1182/blood-2009-03-208181 Zhou, 2010, Program death-1 signaling and regulatory T cells collaborate to resist the function of adoptively transferred cytotoxic T lymphocytes in advanced acute myeloid leukemia, Blood, 116, 2484, 10.1182/blood-2010-03-275446 Shvets, 2009, Impaired negative regulation of homeostatically proliferating T cells, Blood, 113, 622, 10.1182/blood-2008-03-139964 Bracci, 2007, Cyclophosphamide enhances the antitumor efficacy of adoptively transferred immune cells through the induction of cytokine expression, B-cell and T-cell homeostatic proliferation, and specific tumor infiltration, Clin Cancer Res, 13, 644, 10.1158/1078-0432.CCR-06-1209 Wrzesinski, 2007, Hematopoietic stem cells promote the expansion and function of adoptively transferred antitumor CD8 T cells, J Clin Invest, 117, 492, 10.1172/JCI30414 Wrzesinski, 2010, Increased intensity lymphodepletion enhances tumor treatment efficacy of adoptively transferred tumor-specific T cells, J Immunother, 33, 1 Dudley, 2002, Cancer regression and autoimmunity in patients after clonal repopulation with antitumor lymphocytes, Science, 298, 850, 10.1126/science.1076514 Dudley, 2005, Adoptive cell transfer therapy following non-myeloablative but lymphodepleting chemotherapy for the treatment of patients with refractory metastatic melanoma, J Clin Oncol, 23, 2346, 10.1200/JCO.2005.00.240