Jeff Davies1, Marcos De Lima2, Laurence Cooper2, Thomas Spitzer3, Neena Kapoor4, Lisa Brennan5, Peter Thall2, John McMannis2, Richard Champlin2, Lee Nadler5, Eva Guinan1
1Dana Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA
2MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA
3Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA
4Children's Hosp. Los Angeles, Los Angeles, CA, USA
5Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA
Tóm tắt
Tóm tắt
Các nhà hiến tế bào tương tự haploidentical mở rộng khả năng cấy ghép tế bào gốc huyết học (HSCT) cho bệnh nhân (bn) thiếu người hiến phù hợp HLA từ gia đình, nhưng cần phải khử tế bào T (TCD) sâu để ngăn ngừa GvHD nghiêm trọng, do đó làm chậm quá trình tái tạo miễn dịch và tăng nguy cơ nhiễm trùng. Việc chuyển giao tế bào T từ người cho đã được điều hòa miễn dịch là một phương pháp hấp dẫn để tái tạo số lượng và chức năng tế bào T, đồng thời loại bỏ GvHD. Chúng tôi đã thiết lập bằng chứng nguyên lý trong các thử nghiệm cấy ghép tủy xương haploidentical thông qua việc kích thích ngoài cơ thể sự vô cảm đặc hiệu alloantigen ở tế bào T trong tủy xương người cho bằng phản ứng đồng miễn dịch với việc chặn tương tác đồng kích thích CD28. Chiến lược này cho phép truyền các liều lớn tế bào T haploidentical cùng với tủy xương người cho, dẫn đến việc tái tạo miễn dịch nhanh chóng mà không có GvHD cấp tính nghiêm trọng hoặc GvHD mạn tính dư thừa. Tuy nhiên, liều lượng tối ưu của tế bào T người cho đã được điều hòa miễn dịch và tác động của chúng đến tái tạo miễn dịch đặc hiệu kháng nguyên vẫn chưa được xác định trong các nghiên cứu trước đây của chúng tôi. Chúng tôi hiện báo cáo kết quả đến nay của một nghiên cứu mới đánh giá việc truyền muộn liều lượng tăng dần tế bào PBMC từ người cho đã được điều hòa miễn dịch với alloantigens của bệnh nhân sau HSCT haploidentical. Các tế bào PBMC đã được điều hòa miễn dịch được tạo ra bằng cách đồng nuôi cấy các tế bào PBMC kích thích đã qua chiếu xạ từ một người cho haploidentical khác (hoặc từ bn) bằng cách sử dụng kháng thể đơn dòng humanized chống B7.1 và B7.2 đạt tiêu chuẩn lâm sàng. 7 người lớn (tuổi trung bình 41, khoảng 22–50) và 4 trẻ em (tuổi trung bình 7.5, khoảng 2–14) bị bệnh bạch cầu/MDS nguy cơ cao (8 AML (3 CR1 4 CR2, 1 bệnh kéo dài), 2 MDS cao-IPSS và 1 ALL (CR2) đã được điều trị. Bn nhận bức xạ toàn thân phân đoạn (1200cGy, n=5) hoặc melphalan (140mg/m2, n=6), fludarabine, thiotepa và ATG, sau đó là tế bào gốc máu ngoại vi đã được chọn CD34 (PBSC) từ những người cho haploidentical gia đình mà không cần liệu pháp ngăn ngừa GvHD bằng thuốc. Liều lượng tế bào trung bình được truyền (x 106/kg) là 9.4 (CD34+) và 0.02 (CD3+). Tất cả bệnh nhân đều ghép thành công và đạt được sự chimerism hoàn toàn của người cho, với sự phục hồi bạch cầu trung tính và tiểu cầu nhanh chóng (tuổi trung bình D+11 và D+12, tương ứng). Sử dụng thiết kế thích ứng giai đoạn I/II Bayesian mới, 10 bn đã nhận tế bào PBMC từ người cho sau khi điều hòa miễn dịch (điều này dẫn đến sự giảm 6 lần trung bình trong tất cả các phản ứng alloimmune): Liều (Ds)1, 103 tế bào CD3+/kg (n=4), Ds2 104/kg (n=3) và Ds3 105/kg (n=3), được truyền vào D+35 (n=8) hoặc D+42 (n=2) mà không phát triển GvHD cấp tính nghiêm trọng (Bảng). Không một trong 5 bn có thể đánh giá phát triển GvHD mạn tính. Tại thời điểm theo dõi trung bình 8 tháng (khoảng 1–23), 8/11 bn còn sống. 6/11 bn không có bệnh. 3 bn đã tử vong do nhiễm khuẩn huyết (Ngày +32), bệnh tắc mạch phổi (D+59), và hội chứng phổi vô căn (D+78). Hai bn AML đã tái phát. Việc truyền tế bào PBMC từ người cho đã được điều hòa miễn dịch dường như ảnh hưởng đến sự tái tạo cả số lượng tế bào T CD4 và tế bào T đặc hiệu với mầm bệnh (Bảng). Các phản ứng SEB bình thường và các tế bào T CD4 và CD8 đặc hiệu với CMV và VZV chức năng đã trở nên có thể phát hiện được vào tháng thứ 6-9 ở các bn Ds1, vào tháng thứ 3 ở các bn Ds2 và vào tháng thứ 2 ở bn có thể đánh giá Ds3. Các tế bào T phục hồi có kiểu hình chủ yếu là ký ức hiệu quả tương thích với sự mở rộng ngoại vi của các tế bào T từ người cho đã được điều hòa miễn dịch. Dữ liệu này cho thấy rằng việc truyền muộn một liều vừa phải của tế bào PBMC từ người cho đã được điều hòa miễn dịch sau HSCT haploidentical không liên quan đến GvHD nghiêm trọng, và có thể liên quan đến sự cải thiện theo liều của sự tái tạo miễn dịch định lượng và định tính. Việc tiếp tục tuyển chọn các bệnh nhân cho các mức liều tế bào PBMC đã được điều hòa miễn dịch cao hơn (lên đến 107/kg nếu được dung nạp) sẽ xác định liều tối ưu mà mang lại lợi ích cho sự tái tạo miễn dịch mà không gây ra GvHD nghiêm trọng.
