Shuai Dong1, Daphne Guinn1, Jason A Dubovsky2, Yiming Zhong2, Amy Lehman1, Jeff Kutok3, Jennifer A. Woyach2, John C. Byrd2, Amy J. Johnson2
1The Ohio State University, Columbus, OH
2The Ohio State University Comprehensive Cancer Center, Columbus, OH
3Infinity Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA
Tóm tắt
Tóm tắt
Đề cương: Bệnh bạch cầu lympho mạn tính (CLL), loại bệnh bạch cầu phổ biến nhất ở người lớn tại thế giới phương Tây, vẫn là một loại u bạch cầu không thể chữa khỏi. Nó được đặc trưng bởi sự tích tụ của các tế bào B trưởng thành ác tính trong máu, hạch lympho, lách và tủy xương. Các tế bào CLL biểu hiện sự kích hoạt thụ thể tế bào B (BCR) tăng cường, duy trì sự sống sót và sự phát triển của tế bào B thông qua việc truyền tải các kích thích từ vi môi trường. Do sự điều chỉnh bất thường của BCR, các tế bào CLL biểu hiện các con đường sống sót và phát triển như là đã được kích hoạt liên tục, bao gồm con đường kinase phosphoinositide-3 (PI3K) và kinase tyrosine Bruton (BTK). Các phân tử nhỏ nhắm mục tiêu vào các kinase này trong con đường BCR đã cho thấy hoạt động lâm sàng đáng kể ở bệnh nhân CLL. Cả chất ức chế PI3K p110δ, idelalisib, và chất ức chế BTK, ibrutinib, đều đã nhận được sự chấp thuận của FDA cho việc điều trị CLL tái phát. Tuy nhiên, bệnh nhân vẫn thường tái phát khi điều trị bằng các phương pháp này.
Phương pháp/Kết quả: Chúng tôi sử dụng các phương pháp dược lý và di truyền để làm rõ hơn vai trò của tín hiệu PI3K trong quá trình sinh bệnh bạch cầu trong tế bào CLL và trong vi môi trường. Chúng tôi mô tả rằng một chất ức chế PI3K p110δ và p110γ, duvelisib (IPI-145), đang trong giai đoạn phát triển lâm sàng cuối, làm giảm các tín hiệu sống sót trong dòng tế bào OSU-CLL và trong các tế bào CLL người và chuột nguyên phát, và kích thích apoptosis cũng như làm bất hoạt con đường hạ lưu trong các tế bào CLL người và chuột nguyên phát một cách phụ thuộc vào liều lượng và thời gian. Để kiểm tra độc tính của duvelisib trên các tế bào miễn dịch bình thường, chúng tôi ủ toàn bộ máu từ bệnh nhân CLL với 0.25-5 μM duvelisib trong 48 giờ và phân tích bằng phương pháp flow cytometry để đếm chính xác số lượng tế bào T CD3+, tế bào NK CD56+ và tế bào B CD19+. Các tế bào T và tế bào NK nhạy cảm với duvelisib, hiển thị khoảng 20% giảm về khả năng sống sót ở nồng độ lớn hơn 0.5μM; tuy nhiên, quần thể tế bào B cho thấy khoảng 50% giảm khả năng sống sót. Để kiểm tra cụ thể các tế bào B bình thường, chúng tôi đã tách các tế bào B CD19+ từ máu của các tình nguyện viên khỏe mạnh và ủ với 1 μM duvelisib trong 48 giờ và không quan sát thấy độc tính, mặc dù quan sát thấy một sự giảm đáng kể trong khả năng sống sót của các tế bào CLL dưới cùng các điều kiện. Ngoài ra, duvelisib rất hiệu quả trong việc giảm tín hiệu PI3K hạ lưu trong một dòng tế bào B mang đột biến BTK C481S kháng ibrutinib. Về mặt di truyền, chúng tôi cho thấy rằng các mô hình bạch cầu TCL1 và ức chế PI3K p110δ có thể được sử dụng để khám phá vai trò khác biệt của PI3K p110δ trong tế bào bạch cầu và vi môi trường. Nghiên cứu của chúng tôi chỉ ra rằng sự rối loạn chức năng hệ thống của PI3K p110δ ở chuột TCL1 đã ngăn chặn đáng kể sự phát triển bạch cầu tự phát, cho thấy rằng PI3K p110δ là một kinase quan trọng cho sự khởi phát và mở rộng bệnh CLL. Hơn nữa, việc bất hoạt PI3K p110δ trong vi môi trường cho thấy hiệu ứng phụ thuộc liều lượng trong việc trì hoãn sự cấy ghép bạch cầu. Điều này gợi ý rằng hoạt động của PI3K p110δ cũng quan trọng trong ngăn không phải tế bào B đối với sự tiến triển của bạch cầu. Trong khi nhóm chúng tôi tập trung vào vai trò của PI3K p110δ, chúng tôi tiếp tục xem xét vai trò của PI3K p110γ bằng cách sử dụng chất ức chế PI3K p110δ và p110γ, duvelisib.
Các thông tin tiết lộ
Dubovsky: Principia Inc.: Tài trợ Nghiên cứu. Kutok: Infinity Pharmaceuticals, Inc.: Việc làm, Sở hữu Cổ phần. Byrd: Pharmacyclics: Tài trợ Nghiên cứu.
