Ph+/VE-cadherin+ xác định một quần thể giống tế bào gốc của bệnh bạch cầu lymphoblast cấp tính được duy trì bởi các tế bào niche tủy xương

Blood - Tập 110 - Trang 3334-3344 - 2007
Lin Wang1, Heather O'Leary2, James Fortney1, Laura F. Gibson1,2,3
1Department of Pediatrics, West Virginia University, School of Medicine, Morgantown
2Department of Microbiology and Immunology,, West Virginia University, School of Medicine, Morgantown
3Mary Babb Randolph Cancer Center, West Virginia University, School of Medicine, Morgantown

Tóm tắt

Tóm tắt Mặc dù các tế bào gốc bạch cầu (LSCs) cho thấy mối quan hệ cộng sinh với môi trường vi mô của tủy xương, cơ chế mà môi trường tủy xương góp phần vào khả năng tự đổi mới và sự tăng sinh của LSCs vẫn chưa được làm sáng tỏ. Trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi đã xác định một phân nhóm đặc biệt của các tế bào bạch cầu lymphoblastic cấp tính (ALL) dương tính với nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph+) đồng biểu hiện các dấu ấn của tế bào nội mô (bao gồm VE-cadherin, PECAM-1 và Flk-1) và các tổ tiên B-đường đi đã cam kết. Sau khi nuôi cấy lâu dài với các tế bào stroma tủy xương, các tế bào khối u đã hình thành các thuộc địa huyết học và dây, biểu hiện các dấu ấn tế bào gốc sớm, và cho thấy sự nảy mầm nội mô. Hồ sơ biểu hiện gen của LSCs đã bị thay đổi trong sự hiện diện của tiếp xúc tế bào stroma. Tiếp xúc tế bào stroma đã thúc đẩy biểu hiện VE-cadherin của tế bào bạch cầu, ổn định β-catenin, và làm gia tăng biểu hiện gen gộp Bcr-abl. Nghiên cứu của chúng tôi chỉ ra rằng những tế bào khối u cụ thể này có vị trí đặc biệt để đáp ứng với các tín hiệu tự đổi mới và tăng sinh do môi trường vi mô cung cấp. Ph+/VE-cadherin+ phân nhóm khối u tránh khỏi yêu cầu tín hiệu Wnt ngoại sinh cho khả năng tự đổi mới thông qua sự hỗ trợ của tế bào stroma về biểu hiện VE-cadherin của tế bào bạch cầu và hoạt động kinase tyrosine Bcr-abl được tăng cường. Những dữ liệu này gợi ý rằng các chiến lược nhắm mục tiêu vào các tín hiệu trong môi trường tủy xương làm tăng cường trục Bcr-abl/VE-cadherin/β-catenin có thể có ích trong việc làm nhạy cảm các tế bào gốc bạch cầu kháng thuốc.

Từ khóa

#bệnh bạch cầu lymphoblast cấp tính #tế bào gốc bạch cầu #môi trường vi mô tủy xương #VE-cadherin #Bcr-abl

Tài liệu tham khảo

Zhang, 2003, Identification of the haematopoietic stem cell niche and control of the niche size., Nature, 425, 836, 10.1038/nature02041 Kiel, 2005, SLAM family receptors distinguish hematopoietic stem and progenitor cells and reveal endothelial niches for stem cells., Cell, 121, 1109, 10.1016/j.cell.2005.05.026 Spradling, 2001, Stem cells find their niche., Nature, 414, 98, 10.1038/35102160 Arai, 2004, Tie2/angiopoietin-1 signaling regulates hematopoietic stem cell quiescence in the bone marrow niche., Cell, 118, 149, 10.1016/j.cell.2004.07.004 Li, 2006, Normal stem cells and cancer stem cells: the niche matters., Cancer Res, 66, 4553, 10.1158/0008-5472.CAN-05-3986 Reya, 2005, Wnt signalling in stem cells and cancer., Nature, 434, 843, 10.1038/nature03319 Nelson, 2004, Convergence of Wnt, beta-catenin, and cadherin pathways., Science, 303, 1483, 10.1126/science.1094291 Piedra, 2003, p120 Catenin-associated Fer and Fyn tyrosine kinases regulate beta-catenin Tyr-142 phosphorylation and beta-catenin-alpha-catenin Interaction., Mol Cell Biol, 23, 2287, 10.1128/MCB.23.7.2287-2297.2003 Potter, 2005, Tyrosine phosphorylation of VE-cadherin prevents binding of p120- and beta-catenin and maintains the cellular mesenchymal state., J Biol Chem, 280, 31906, 10.1074/jbc.M505568200 Wang, 2005, Activation of transforming growth factor-beta1/p38/Smad3 signaling in stromal cells requires reactive oxygen species-mediated MMP-2 activity during bone marrow damage., Stem Cells, 23, 1122, 10.1634/stemcells.2004-0354 Maupas-Schwalm, 2005, Activation of the {beta}-catenin/T-cell-specific transcription factor/lymphoid enhancer factor-1 pathway by plasminogen activators in ECV304 carcinoma cells., Cancer Res, 65, 526 Ishitani, 1999, The TAK1-NLK-MAPK-related pathway antagonizes signalling between beta-catenin and transcription factor TCF., Nature, 399, 798, 10.1038/21674 Mes-Masson, 1986, Overlapping cDNA clones define the complete coding region for the P210c-abl gene product associated with chronic myelogenous leukemia cells containing the Philadelphia chromosome., Proc Natl Acad Sci U S A, 83, 9768, 10.1073/pnas.83.24.9768 Trotman, 2007, Ubiquitination regulates PTEN nuclear import and tumor suppression., Cell, 128, 141, 10.1016/j.cell.2006.11.040 Wang, 2005, VEGF-induced phosphorylation of Bcl-2 influences B lineage leukemic cell response to apoptotic stimuli., Leukemia, 19, 344, 10.1038/sj.leu.2403643 Vescovi, 2006, Brain tumour stem cells., Nat Rev Cancer, 6, 425, 10.1038/nrc1889 Ponti, 2005, Isolation and in vitro propagation of tumorigenic breast cancer cells with stem/progenitor cell properties., Cancer Res, 65, 5506, 10.1158/0008-5472.CAN-05-0626 Lavau, 1997, Immortalization and leukemic transformation of a myelomonocytic precursor by retrovirally transduced HRX-ENL., EMBO J, 16, 4226, 10.1093/emboj/16.14.4226 Somervaille, 2006, Identification and characterization of leukemia stem cells in murine MLL-AF9 acute myeloid leukemia., Cancer Cell, 10, 257, 10.1016/j.ccr.2006.08.020 Hu, 2006, Targeting multiple kinase pathways in leukemic progenitors and stem cells is essential for improved treatment of Ph+ leukemia in mice., Proc Natl Acad Sci U S A, 103, 16870, 10.1073/pnas.0606509103 Coluccia, 2007, Bcr-Abl stabilizes beta-catenin in chronic myeloid leukemia through its tyrosine phosphorylation., EMBO J, 26, 1456, 10.1038/sj.emboj.7601485 Cobaleda, 2000, A primitive hematopoietic cell is the target for the leukemic transformation in human Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia., Blood, 95, 1007, 10.1182/blood.V95.3.1007.003k35_1007_1013 Cox, 2004, Characterization of acute lymphoblastic leukemia progenitor cells., Blood, 104, 2919, 10.1182/blood-2004-03-0901 Hotfilder, 2005, Leukemic stem cells in childhood high-risk ALL/t(9;22) and t(4;11) are present in primitive lymphoid-restricted CD34+., Cancer Res, 65, 1442, 10.1158/0008-5472.CAN-04-1356 Castor, 2005, Distinct patterns of hematopoietic stem cell involvement in acute lymphoblastic leukemia., Nat Med, 11, 630, 10.1038/nm1253 Gunsilius, 2000, Evidence from a leukaemia model for maintenance of vascular endothelium by bone-marrow-derived endothelial cells., Lancet, 355, 1688, 10.1016/S0140-6736(00)02241-8 Bailey, 2006, Myeloid lineage progenitors give rise to vascular endothelium., Proc Natl Acad Sci U S A, 103, 13156, 10.1073/pnas.0604203103 Zhou, 1997, Human cytotrophoblasts adopt a vascular phenotype as they differentiate. A strategy for successful endovascular invasion?, J Clin Invest, 99, 2139, 10.1172/JCI119387 Hendrix, 2001, Expression and functional significance of VE-cadherin in aggressive human melanoma cells: role in vasculogenic mimicry., Proc Natl Acad Sci U S A, 98, 8018, 10.1073/pnas.131209798 Rustin, 1989, Weekly alternating etoposide, methotrexate, and actinomycin/vincristine and cyclophosphamide chemotherapy for the treatment of CNS metastases of choriocarcinoma., J Clin Oncol, 7, 900, 10.1200/JCO.1989.7.7.900 Khuntia, 2006, Whole-brain radiotherapy in the management of brain metastasis., J Clin Oncol, 24, 1295, 10.1200/JCO.2005.04.6185 Yin, 2006, The stem cell niches in bone., J Clin Invest, 116, 1195, 10.1172/JCI28568 Jamieson, 2004, Granulocyte-macrophage progenitors as candidate leukemic stem cells in blast-crisis CML., N Engl J Med, 351, 657, 10.1056/NEJMoa040258 Kirstetter, 2006, Activation of the canonical Wnt pathway leads to loss of hematopoietic stem cell repopulation and multilineage differentiation block., Nat Immunol, 7, 1048, 10.1038/ni1381 Scheller, 2006, Hematopoietic stem cell and multilineage defects generated by constitutive beta-catenin activation., Nat Immunol, 7, 1037, 10.1038/ni1387 Thomson, 1998, Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts., Science, 282, 1145, 10.1126/science.282.5391.1145 Takahashi, 2006, Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors., Cell, 126, 663, 10.1016/j.cell.2006.07.024