Sự rối loạn trong động học ty thể do p66Shc dẫn đến tổn thương oxy hóa ống thận trong bệnh thận đái tháo đường ở người

Clinical Science - Tập 132 Số 12 - Trang 1297-1314 - 2018
Ming Zhan1,2, Irtaza Usman3, Jingbo Yu1, Liemin Ruan1, Xueyan Bian1, Jun Yang1, Shikun Yang4, Lin Sun2, Yashpal S. Kanwar3
1Department of Medicine, Ningbo First Hospital, Zhejiang University, Ningbo, China
2Department of Nephrology, Second Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, China
3Departments of Pathology and Medicine, Northwestern University, Chicago, IL, U.S.A.
4Department of Nephrology, Third Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, China

Tóm tắt

Tổn thương ống thận ngày càng được công nhận như một đặc điểm sớm của bệnh thận đái tháo đường (DN). Những thay đổi động học của ty thể và stress oxy hóa do protein p66Shc trung gian đều rất quan trọng đối với tổn thương tế bào ống thận và quá trình apoptosis tiếp theo; tuy nhiên, mối liên kết giữa hai quá trình này vẫn chưa rõ ràng. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã quan sát sự thay đổi về hình thái ty thể và biểu hiện của các protein liên quan trong các ống thận của bệnh nhân bị DN. Chúng tôi đã chứng minh rằng sự phân mảnh ty thể là một đặc điểm bệnh sinh quan trọng của tổn thương tế bào ống thận có liên quan đến stress oxy hóa và sự tăng cường biểu hiện p66Shc. Trong các tế bào ống thận gần, đã quan sát thấy sự thay đổi trong động học ty thể và biểu hiện của các protein phân chia-kết hợp dưới môi trường glucose cao (HG), cùng với sự phosphoryl hóa p66Shc Ser36. Việc loại bỏ gen p66Shc đã làm giảm sự phân mảnh ty thể do HG gây ra, hạ thấp biểu hiện Fis1 và giảm kết nối giữa p66Shc với Fis1, tăng cường biểu hiện Mfn1 và gián đoạn các tương tác giữa Mfn1 và Bak proapoptotic. Việc tăng cường biểu hiện p66Shc khiến những thay đổi này trở nên nặng nề hơn, trong khi việc tăng cường biểu hiện đột biến p66Shc Ser36 mang tính đối kháng chỉ có tác động hạn chế dưới môi trường HG, cho thấy phosphoryl hóa p66Shc là điều kiện cần thiết trong việc điều chỉnh động học ty thể. Sự rối loạn động học ty thể và tăng cường tương tác Mfn1–Bak do p66Shc điều chỉnh dẫn đến mất điện thế ty thể, giải phóng cytochrome C, sản sinh ROS quá mức và apoptosis. Nhìn chung, những kết quả này liên kết p66Shc với các thay đổi động học ty thể trong bệnh sinh của DN và tiết lộ một cơ chế mới qua đó p66Shc trung gian phân mảnh ty thể do HG gây ra và tín hiệu proapoptotic dẫn đến tổn thương oxy hóa và apoptosis trong khoang ống thận ở bệnh thận đái tháo đường ở người.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Zhang, 2016, Trends in chronic kidney disease in China, N. Engl. J. Med., 375, 905, 10.1056/NEJMc1602469

Afkarian, 2016, Clinical manifestations of kidney disease among US adults with diabetes., J. Am. Med. Assoc., 316, 1988, 10.1001/jama.2016.10924

Molitch, 2010, Development and progression of renal insufficiency with and without albuminuria in adults with type 1 diabetes in the diabetes control and complications trial and the epidemiology of diabetes interventions and complications study, Diabetes Care, 33, 1536, 10.2337/dc09-1098

Kanwar, 2011, A glimpse of various pathogenetic mechanisms of diabetic nephropathy, Annual Rev. Pathol., 6, 395, 10.1146/annurev.pathol.4.110807.092150

Nath, 1992, Tubulointerstitial changes as a major determinant in the progression of renal damage, Am. J. Kidney Dis., 20, 1, 10.1016/S0272-6386(12)80312-X

Thomas, 2005, Tubular changes in early diabetic nephropathy, Adv. Chronic Kidney Dis., 12, 177, 10.1053/j.ackd.2005.01.008

Bonventre, 2012, Can we target tubular damage to prevent renal function decline in diabetes?, Semin. Nephrol., 32, 452, 10.1016/j.semnephrol.2012.07.008

Tang, 2012, The pathogenic role of the renal proximal tubular cell in diabetic nephropathy, Nephrol. Dialysis Transplant., 27, 3049, 10.1093/ndt/gfs260

Gilbert, 2017, Proximal tubulopathy: prime mover and key therapeutic target in diabetic kidney disease, Diabetes, 66, 791, 10.2337/db16-0796

Fiseha, 2016, Urinary markers of tubular injury in early diabetic nephropathy, Int. J. Nephrol., 2016, 4647685, 10.1155/2016/4647685

Xiao, 2014, Rap1 ameliorates renal tubular injury in diabetic nephropathy, Diabetes, 63, 1366, 10.2337/db13-1412

Zhan, 2015, Disruption of renal tubular mitochondrial quality control by Myo-inositol oxygenase in diabetic kidney disease, J. Am. Soc. Nephrol., 26, 1304, 10.1681/ASN.2014050457

Sharma, 2013, Metabolomics reveals signature of mitochondrial dysfunction in diabetic kidney disease, J. Am. Soc. Nephrol., 24, 1901, 10.1681/ASN.2013020126

Zhan, 2013, Mitochondrial dynamics: regulatory mechanisms and emerging role in renal pathophysiology, Kidney Int., 83, 568, 10.1038/ki.2012.441

Galvan, 2017, The hallmarks of mitochondrial dysfunction in chronic kidney disease, Kidney Int., 92, 1051, 10.1016/j.kint.2017.05.034

Youle, 2012, Mitochondrial fission, fusion, and stress, Science, 337, 1062, 10.1126/science.1219855

Pernas, 2016, Mito-morphosis: mitochondrial fusion, fission, and cristae remodeling as key mediators of cellular function, Annu. Rev. Physiol., 78, 505, 10.1146/annurev-physiol-021115-105011

Nunnari, 2012, Mitochondria: in sickness and in health, Cell, 148, 1145, 10.1016/j.cell.2012.02.035

Coughlan, 2016, Mapping time-course mitochondrial adaptations in the kidney in experimental diabetes, Clin. Sci., 130, 711, 10.1042/CS20150838

Menini, 2006, Deletion of p66Shc longevity gene protects against experimental diabetic glomerulopathy by preventing diabetes-induced oxidative stress, Diabetes, 55, 1642, 10.2337/db05-1477

Sun, 2010, p66Shc mediates high-glucose and angiotensin II-induced oxidative stress renal tubular injury via mitochondrial-dependent apoptotic pathway, Am. J. Physiol. Ren. Physiol., 299, F1014, 10.1152/ajprenal.00414.2010

Gertz, 2010, The Lifespan-regulator p66Shc in mitochondria: redox enzyme or redox sensor?, Antioxidants Redox Signal., 13, 1417, 10.1089/ars.2010.3147

Giorgio, 2005, Electron transfer between cytochrome c and p66Shc generates reactive oxygen species that trigger mitochondrial apoptosis, Cell, 122, 221, 10.1016/j.cell.2005.05.011

Pinton, 2007, Protein kinase C beta and prolyl isomerase 1 regulate mitochondrial effects of the life-span determinant p66Shc, Science, 315, 659, 10.1126/science.1135380

Xu, 2016, p66Shc: a novel biomarker of tubular oxidative injury in patients with diabetic nephropathy, Sci. Rep., 6, 29302, 10.1038/srep29302

Bock, 2013, Activated protein C ameliorates diabetic nephropathy by epigenetically inhibiting the redox enzyme p66Shc, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 110, 648, 10.1073/pnas.1218667110

Tervaert, 2010, Pathologic classification of diabetic nephropathy, J. Am. Soc. Nephrol., 21, 556, 10.1681/ASN.2010010010

Brooks, 2007, Bak regulates mitochondrial morphology and pathology during apoptosis by interacting with mitofusins, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 104, 11649, 10.1073/pnas.0703976104

Pyakurel, 2015, Extracellular regulated kinase phosphorylates mitofusin 1 to control mitochondrial morphology and apoptosis, Mol. Cell, 58, 244, 10.1016/j.molcel.2015.02.021

Tang, 2011, Diabetic tubulopathy: an emerging entity, Contrib. Nephrol., 170, 124, 10.1159/000325647

Lin, 2012, Toll-like receptor 4 promotes tubular inflammation in diabetic nephropathy, J. Am. Soc. Nephrol., 23, 86, 10.1681/ASN.2010111210

Wakino, 2015, Sirtuin and metabolic kidney disease, Kidney Int., 88, 691, 10.1038/ki.2015.157

Kramer, 2003, Renal insufficiency in the absence of albuminuria and retinopathy among adults with type 2 diabetes mellitus, J. Am. Med. Assoc., 289, 3273, 10.1001/jama.289.24.3273

Macisaac, 2011, Diabetic kidney disease with and without albuminuria, Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 20, 246, 10.1097/MNH.0b013e3283456546

Higgins, 2014, Mitochondrial dysfunction and mitophagy: the beginning and end to diabetic nephropathy?, Br. J. Pharmacol., 171, 1917, 10.1111/bph.12503

Sun, 2008, Rap1b GTPase ameliorates glucose-induced mitochondrial dysfunction, J. Am. Soc. Nephrol., 19, 2293, 10.1681/ASN.2008030336

Makino, 2010, Mitochondrial fragmentation and superoxide anion production in coronary endothelial cells from a mouse model of type 1 diabetes, Diabetologia, 53, 1783, 10.1007/s00125-010-1770-4

Yu, 2006, Increased production of reactive oxygen species in hyperglycemic conditions requires dynamic change of mitochondrial morphology, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 103, 2653, 10.1073/pnas.0511154103

Yu, 2008, Mitochondrial fission mediates high glucose-induced cell death through elevated production of reactive oxygen species, Cardiovasc. Res., 79, 341, 10.1093/cvr/cvn104

Galvan, 2017, Real-time in vivo mitochondrial redox assessment confirms enhanced mitochondrial reactive oxygen species in diabetic nephropathy, Kidney Int., 92, 1282, 10.1016/j.kint.2017.05.015

Shenouda, 2011, Altered mitochondrial dynamics contributes to endothelial dysfunction in diabetes mellitus, Circulation, 124, 444, 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.014506

Wu, 2011, Mitochondrial oxidative stress causes mitochondrial fragmentation via differential modulation of mitochondrial fission-fusion proteins, FEBS J., 278, 941, 10.1111/j.1742-4658.2011.08010.x

Benigni, 2016, Mitochondrial dynamics is linked to longevity and protects from end-organ injury: the emerging role of sirtuin 3, Antioxidants Redox Signal., 25, 185, 10.1089/ars.2016.6682

Migliaccio, 2006, Apoptosis and aging: role of p66Shc redox protein, Antioxidants Redox Signal., 8, 600, 10.1089/ars.2006.8.600

Pesaresi, 2011, Mitochondrial redox signalling by p66Shc mediates ALS-like disease through Rac1 inactivation, Hum. Mol. Genet., 20, 4196, 10.1093/hmg/ddr347

Hye Kim, 2015, Functional regulation of adipose-derived stem cells by PDGF-D, Stem Cells, 33, 542, 10.1002/stem.1865

Ulivieri, 2010, Cell death: insights into the ultrastructure of mitochondria, Tissue Cell, 42, 339, 10.1016/j.tice.2010.10.004

Ma, 2006, Modified glomerular filtration rate estimating equation for Chinese patients with chronic kidney disease, J. Am. Soc. Nephrol., 17, 2937, 10.1681/ASN.2006040368

Brooks, 2009, Regulation of mitochondrial dynamics in acute kidney injury in cell culture and rodent models, J. Clin. Invest., 119, 1275, 10.1172/JCI37829

Thông tin
Thông tin xuất bản

Clinical Science

Tập 132 Số 12

1297-1314

Thông tin tác giả