Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Phân tích toàn bộ gen trong ung thư và mối liên hệ với tiên lượng bệnh nhân liên quan đến sự nhân đôi toàn bộ gen
Tóm tắt
Sự nhân đôi toàn bộ gen (WGD) là một đột biến phổ biến trong ung thư. Nhiều nghiên cứu đã gợi ý rằng WGD liên quan đến tiên lượng kém trong ung thư. Tuy nhiên, mối liên hệ chi tiết giữa sự xảy ra của WGD và tiên lượng vẫn chưa rõ ràng. Trong nghiên cứu này, chúng tôi nhằm mục đích làm sáng tỏ cơ chế mà WGD ảnh hưởng đến tiên lượng bằng cách sử dụng dữ liệu giải trình tự từ Phân tích Toàn bộ Gen của Ung thư (PCAWG) và Atlas Gen Ung thư. Dữ liệu giải trình tự toàn bộ gen của 23 loại ung thư đã được tải xuống từ dự án PCAWG. Chúng tôi đã xác định sự kiện WGD trong từng mẫu bằng cách sử dụng trạng thái WGD được chú thích thông qua PCAWG. Chúng tôi đã sử dụng MutationTimeR để dự đoán thời gian tương đối của các đột biến và mất dị hợp tử (LOH) trong WGD, từ đó đánh giá mối liên hệ của chúng với WGD. Chúng tôi cũng đã phân tích mối liên hệ giữa các yếu tố liên quan đến WGD và tiên lượng bệnh nhân. WGD có liên quan đến nhiều yếu tố, chẳng hạn như chiều dài của các vùng LOH. Phân tích sống còn bằng cách sử dụng các yếu tố liên quan đến WGD cho thấy rằng các vùng LOH dài hơn và LOH trên nhiễm sắc thể 17 có liên quan đến tiên lượng kém trong các mẫu có WGD (các mẫu WGD) và các mẫu không có WGD (các mẫu nWGD). Ngoài hai yếu tố này, các mẫu nWGD cho thấy rằng số lượng đột biến trong các gen ức chế khối u có liên quan đến tiên lượng. Hơn nữa, chúng tôi đã khảo sát các gen liên quan đến tiên lượng trong từng mẫu riêng biệt. Các yếu tố liên quan đến tiên lượng trong các mẫu WGD khác biệt đáng kể so với các mẫu nWGD. Nghiên cứu này nhấn mạnh sự cần thiết phải có các chiến lược điều trị khác nhau cho các mẫu WGD và nWGD.
Từ khóa
#sự nhân đôi toàn bộ gen #WGD #ung thư #tiên lượng bệnh nhân #giải trình tự toàn bộ genTài liệu tham khảo
Gerstung M, Jolly C, Leshchiner I, Dentro SC, Gonzalez S, Rosebrock D, et al. The evolutionary history of 2,658 cancers. Nature. 2020;578:122–8.
Davoli T, De Lange T. The causes and consequences of polyploidy in normal development and cancer. Annu Rev Cell Dev Biol. 2011;27:585–610.
Storchova Z, Pellman D. From polyploidy to aneuploidy, genome instability and cancer. Nat Rev Mol Cell Biol. 2004;5:45–54.
Zack TI, Schumacher SE, Carter SL, Cherniack AD, Saksena G, Tabak B, et al. Pan-cancer patterns of somatic copy number alteration. Nat Genet. 2013;45:1134–40.
Bielski CM, Zehir A, Penson AV, Donoghue MTA, Chatila W, Armenia J, et al. Genome doubling shapes the evolution and prognosis of advanced cancers. Nat Genet. 2018;50:1189–95.
Bakhoum SF, Landau DA. Chromosomal instability as a driver of tumor heterogeneity and evolution. Cold Spring Harb Perspect Med. 2017;7: a029611.
Quinton RJ, DiDomizio A, Vittoria MA, Kotýnková K, Ticas CJ, Patel S, et al. Whole-genome doubling confers unique genetic vulnerabilities on tumour cells. Nature. 2021;590:492–7.
López S, Lim EL, Horswell S, Haase K, Huebner A, Dietzen M, et al. Interplay between whole-genome doubling and the accumulation of deleterious alterations in cancer evolution. Nat Genet. 2020;52:283–93.
Dewhurst SM, McGranahan N, Burrell RA, Rowan AJ, Grönroos E, Endesfelder D, et al. Tolerance of whole-genome doubling propagates chromosomal instability and accelerates cancer genome evolution. Cancer Discov. 2014;1(4):175–85.
ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes Consortium. Pan-cancer analysis of whole genomes. Nature. 2020;578:82–93.
Priestley P, Baber J, Lolkema MP, Steeghs N, de Bruijn E, Shale C, et al. Pan-cancer whole-genome analyses of metastatic solid tumours. Nature. 2019;575:210–6.
Tomczak K, Czerwińska P, Wiznerowicz M. The Cancer Genome Atlas (TCGA): an immeasurable source of knowledge. Contemp Oncol. 2015;19:A68-77.
Taylor AM, Shih J, Ha G, Gao GF, Zhang X, Berger AC, et al. Genomic and functional approaches to understanding cancer aneuploidy. Cancer Cell. 2018;33:676-689.e3.
Davoli T, Xu AW, Mengwasser KE, Sack LM, Yoon JC, Park PJ, et al. Cumulative haploinsufficiency and triplosensitivity drive aneuploidy patterns and shape the cancer genome. Cell. 2013;155:948–62.
Forbes SA, Bindal N, Bamford S, Cole C, Kok CY, Beare D, et al. COSMIC: Mining complete cancer genomes in the catalogue of somatic mutations in cancer. Nucleic Acids Res. 2011;39:D945-950.
Zhao M, Kim P, Mitra R, Zhao J, Zhao Z. TSGene 2.0: an updated literature-based knowledgebase for tumor suppressor genes. Nucleic Acids Res. 2016;44:1023–31.
Dentro SC, Leshchiner I, Haase K, Tarabichi M, Wintersinger J, Deshwar AG, et al. Characterizing genetic intra-tumor heterogeneity across 2,658 human cancer genomes. Cell. 2021;184:2239-2254.e39.
Carter SL, Cibulskis K, Helman E, McKenna A, Shen H, Zack T, et al. Absolute quantification of somatic DNA alterations in human cancer. Nat Biotechnol. 2012;30:413–21.
Van Loo P, Nordgard SH, Lingjærde OC, Russnes HG, Rye IH, Sun W, et al. Allele-specific copy number analysis of tumors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107:16910–5.
Benjamini Y, Hochberg Y. Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing. J R Stat Soc Ser B. 1995;57:289–300.
Hornshøj H, Nielsen MM, Sinnott-Armstrong NA, Świtnicki MP, Juul M, Madsen T, Sallari R, Kellis M, Ørntoft T, Hobolth A, et al. Pan-cancer screen for mutations in non-coding elements with conservation and cancer specificity reveals correlations with expression and survival. npj Genomic Med. 2018;3:1.
Andor N, Maley CC, Ji HP. Genomic instability in cancer: teetering on the limit of tolerance. Cancer Res. 2017;77:2179–85.
Birkbak NJ, Eklund AC, Li Q, McClelland SE, Endesfelder D, Tan P, et al. Paradoxical relationship between chromosomal instability and survival outcome in cancer. Cancer Res. 2011;71:3447–52.
Carter SL, Eklund AC, Kohane IS, Harris LN, Szallasi Z. A signature of chromosomal instability inferred from gene expression profiles predicts clinical outcome in multiple human cancers. Nat Genet. 2006;38:1043–8.
Burrell RA, McClelland SE, Endesfelder D, Groth P, Weller MC, Shaikh N, et al. Replication stress links structural and numerical cancer chromosomal instability. Nature. 2013;494:492–6.
Lininger RA, Park WS, Man YG, Pham T, MacGrogan G, Zhuang Z, et al. Loh at 16p13 is a novel chromosomal alteration detected in benign and malignant microdissected papillary neoplasms of the breast. Hum Pathol. 1998;29:1113–8.
Kadota M, Tamaki Y, Sekimoto M, Fujiwara Y, Aritake N, Hasegawa S, et al. Loss of heterozygosity on chromosome 16p and 18q in anaplastic thyroid carcinoma. Oncol Rep. 2003;10:35–8.
Abitbol S, Dahmani R, Coulouarn C, Ragazzon B, Mlecnik B, Senni N, et al. AXIN deficiency in human and mouse hepatocytes induces hepatocellular carcinoma in the absence of β-catenin activation. J Hepatol. 2018;68:1203–13.
O’Keefe C, McDevitt MA, Maciejewski JP. Copy neutral loss of heterozygosity: a novel chromosomal lesion in myeloid malignancies. Blood. 2010;115:2731–9.
Ciani Y, Fedrizzi T, Prandi D, Lorenzin F, Locallo A, Gasperini P, et al. Allele-specific genomic data elucidate the role of somatic gain and copy-number neutral loss of heterozygosity in cancer. Cell Syst. 2022;13:183-193.e7.
Chen CY, Chen J, He L, Stiles BL. PTEN: Tumor suppressor and metabolic regulator. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;9:338.
Chalhoub N, Baker SJ. PTEN and the PI3-kinase pathway in cancer. Annu Rev Pathol. 2009;4:127–50.
Bonneau D, Longy M. Mutations of the human PTEN gene. Hum Mutat. 2000;16:109–22.
Marusyk A, Almendro V, Polyak K. Intra-tumour heterogeneity: a looking glass for cancer? Nat Rev Cancer. 2012;12:323–34.
Dubois F, Sidiropoulos N, Weischenfeldt J, Beroukhim R. Structural variations in cancer and the 3D genome. Nat Rev Cancer. 2022;22:533–46.
Verhaak RGW, Bafna V, Mischel PS. Extrachromosomal oncogene amplification in tumour pathogenesis and evolution. Nat Rev Cancer. 2019;19:283–8.