Khiếm Khuyết PRPF8 Gây Ra Hiện Tượng Trích Xuất Sai Trong Các Khối U Tủy Đồ

Blood - Tập 122 - Trang 2838 - 2013
Amina Kurtovic Kozaric1, Hideki Makishima2, Bartlomiej P Przychodzen3, Jarnail Singh4, Magda Maria Konarska5, Zaher K. Otrock1, Megan Nakashima6, Eric D. Hsi7, Kenichi Yoshida8, Seishi Ogawa8, Jaroslaw P. Maciejewski9
1Department of Translational Hematology and Oncology Research, Cleveland Clinic, Cleveland, OH, USA
2Department of Translational Hematology and Oncology Research, Taussig Cancer Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, OH, USA
3Translational Hematology and Oncology Research, Cleveland Clinic, Taussig Cancer Institute, Cleveland, OH, USA
4Molecular Genetics, Lerner Research Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, OH, USA
5Rockefeller University, New York, NY, USA.
6Department of Pathology, Cleveland Clinic, Cleveland, USA
7Department of Clinical Pathology, Cleveland Clinic, Cleveland, OH, USA
8Cancer Genomics Project, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo, Tokyo, Japan
9Translational Hematology and Oncology Department, Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute, Cleveland, OH, USA

Tóm tắt

Tóm tắt Việc ứng dụng gần đây của giải trình tự toàn bộ exon thế hệ tiếp theo đã dẫn đến sự phát hiện một lớp đột biến tố bào mới ảnh hưởng đến nhiều thành phần của cơ chế spliceosomal trong các khối u tủy. Tất cả các gen spliceosomal bị ảnh hưởng, ngoại trừ LUC7L2 (có thể hoạt động trong con đường liên quan đến U1snRNP), mã hóa cho các protein liên kết với U2snRNP, nhưng hậu quả phân tử của từng đột biến vẫn chưa rõ ràng. Dựa trên 3 trường hợp chỉ số mà đã quan sát thấy các đột biến PRPF8 somatic (M1307I, A687P và G1750E), chúng tôi đã tiến hành sàng lọc một nhóm bệnh nhân lớn hơn nhiều mắc hội chứng MDS và các tình trạng liên quan để tìm các tổn thương thu được ảnh hưởng đến gen này. Các đột biến PRPF8 somatic và các biến mất dị hợp tử ảnh hưởng đến vùng tương ứng đã được tìm thấy trong 9/352 và 24/450 trường hợp, tương ứng. Del17p13 được xác định có liên quan đến sự biểu hiện PRPF8 thiếu hụt, nhưng cũng ghi nhận việc suy giảm PRPF8 trong khoảng 10% các trường hợp bổ sung có 17p lưỡng bội. Các đột biến PRPF8 có mối quan hệ loại trừ lẫn nhau với các đột biến spliceosomal khác, đặc biệt là với SF3B1. Các nghiên cứu liên tục về cấu trúc dòng tế bào cho thấy rằng đột biến PRPF8 somatic là một sự kiện xảy ra sớm. PRPF8 mã hóa cho protein spliceosomal lớn nhất và được bảo tồn tiến hóa nhất. Nó cần thiết cho quá trình tạo ra mRNA tiền và cần thiết trong tất cả các mô. Các đột biến trong dòng sinh dục ở PRPF8 của con người có liên quan đến một dạng bệnh võng mạc sắc tố tự động lặn kiểu 13. Tổng cộng, khoảng 1/2 các trường hợp đột biến PRPF8 và biến mất del17p được tìm thấy ở pAML và sAML. Do đó, MDS với tổn thương PRPF8 có tiên lượng xấu như đã được chứng minh qua số liệu thống kê KM. Về mặt hình thái, các khiếm khuyết PRPF8 có mối tương quan với sự hiện diện của sideroblast vòng (83% các trường hợp đột biến và 65% các trường hợp biến mất), có thể bị bỏ qua trong bối cảnh có số lượng bạch cầu cao. Thêm vào đó, hầu hết các trường hợp cũng biểu hiện dị tật Pelger-Huet giả. Trong các thí nghiệm in vitro, mức độ biểu hiện của PRPF8 giảm do can thiệp bằng shRNA lentiviral đã liên quan đến sự gia tăng tăng trưởng tế bào và tính năng clonogenic, gợi ý rằng PRPF8 có chức năng ức chế khối u trong các khối u tủy bào ác tính. Khi chúng tôi nghiên cứu hậu quả của các khiếm khuyết PRPF8 trong các mô hình nấm men, các đột biến trong PRPF8 đã loại bỏ một sự cản trở trong bước thứ hai của quá trình cắt ghép do một đột biến intron thí nghiệm gây ra. Giải trình tự RNA của các trường hợp đột biến và biến mất nguyên phát cũng như các dòng tế bào knockdown shRNA được kỹ thuật cho thấy rằng việc mất chức năng PRPF8 hoặc đột biến dẫn đến một khiếm khuyết toàn cầu trong quá trình cắt ghép. Một số gen bị cắt ghép sai phổ biến nhất bao gồm những gen tham gia vào chức năng ty thể như NDUFAF6, SFXN2, RPS24 và SLC25A19 và, có lẽ quan trọng nhất, GATA1 được cắt ghép sai trong các mẫu có PRPF8 thấp hoặc đột biến, cũng như trong các tế bào K562 bị knockdown. Tương tự, phân tích ở những bệnh nhân có RS và PRPF8 bị khuyết đã cho thấy các biểu hiện chung của các gen tham gia vào các phức hợp chuỗi vận chuyển electron của ty thể. Những thay đổi này có thể tương ứng với các sideroblast vòng có liên quan đến các khiếm khuyết PRPF8 trong khi sự cắt ghép sai của các RNA helicase (thường xuyên bị đột biến trong MDS, xem tóm tắt khác từ nhóm này) có thể giải thích các cơ chế mất chức năng ức chế khối u. Tóm lại, chúng tôi mô tả một đột biến spliceosomal somatic quan trọng khác có liên quan đến sự biến đổi khối u tủy và các đặc điểm hình thái học độc nhất. Các thông tin tiết lộ: Maciejewski: NIH: Tài trợ Nghiên cứu; Tổ chức Quốc tế về Thiếu máu tủy & MDS: Tài trợ Nghiên cứu.

Từ khóa

#PRPF8 #đột biến somatic #MDS #spliceosomal #bệnh tủy bào ác tính

Thông tin
Thông tin xuất bản

Blood

Tập 122

2838

Thông tin tác giả