PDK1 là kinase lipid quan trọng cho sự hình thành và chức năng tế bào hủy xương do RANKL kích thích qua sự điều chỉnh của chu trình truyền tín hiệu Akt-GSK3β-NFATc1

Sự xáo trộn trong quá trình cân bằng của việc hình thành xương do tế bào tạo xương và sự tiêu hủy xương do tế bào hủy xương dẫn đến sự hình thành và/hoặc hoạt động tế bào hủy xương quá mức là nguyên nhân gây ra nhiều tình trạng bệnh lý về xương như loãng xương. Tế bào hủy xương là tế bào duy nhất trong cơ thể có khả năng tiêu hủy và phân hủy ma trận xương đã khoáng hóa. Sự hình thành tế bào hủy xương từ các tiền chất đơn dòng được điều chỉnh bởi hoạt động của hai cytokine chính là yếu tố kích thích thuộc địa đại thực bào và ligand kích hoạt thụ thể yếu tố nhân khu hoạch κB (RANKL). Việc RANKL gắn vào thụ thể RANK khởi phát một loạt các phản ứng tín hiệu đầu dòng dẫn đến sự phân hóa và hợp nhất của tế bào đơn dòng, và sự tiêu hủy xương cùng với sự sống còn của tế bào hủy xương trưởng thành. Đường tín hiệu kinase 3- phosphoinositide (PI3K)-protein kinase B (Akt) là một trong những con đường được kích hoạt để đáp ứng với RANKL. Protein kinase 1 (PDK1) phụ thuộc vào 3-phosphoinositide được coi là kinase lipid điều khiển phía trên của chuỗi PI3K-Akt. PDK1 hoạt động để phosphoryl hóa và một phần kích hoạt Akt, kích thích hoạt hóa các yếu tố tác động đầu dòng. Tuy nhiên, vai trò của PDK1 trong tế bào hủy xương vẫn chưa được xác định rõ ràng. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã xóa cụ thể gen PDK1 trong tế bào hủy xương bằng cách sử dụng hệ thống Cre-LoxP được điều khiển bởi promoter cathepsin-K. Chúng tôi phát hiện rằng việc xóa gen PDK1 cụ thể trong tế bào hủy xương dẫn đến một kiểu hình loãng xương với số lượng tế bào hủy xương ít ở chuột. Các xét nghiệm tế bào trong ống nghiệm đã xác nhận thêm về việc suy giảm hình thành tế bào hủy xương trong phản ứng với RANKL bởi các tế bào tiền chất tế bào đại thực bào (BMM) thiếu PDK1. Các BMM thiếu PDK1 thể hiện khả năng giảm đi trong việc tổ chức lại khung xương actin để tạo thành vòng đai actin podosome do khả năng giảm đi để hợp nhất thành các tế bào hủy xương đa nhân khổng lồ. Đáng chú ý, các phân tích hóa sinh cho thấy sự thiếu hụt PDK1 làm giảm phosphoryl hóa Akt và yếu tố tác động đầu dòng GSK3β, và giảm sự kích thích NFATc1. GSK3β là một chất điều hòa tiêu cực đã được báo cáo về NFATc1. Hoạt động của GSK3β bị ức chế bởi phosphoryl hóa phụ thuộc vào Akt. Do đó, dữ liệu của chúng tôi cung cấp những hiểu biết rõ ràng về mặt di truyền và cơ chế về vai trò quan trọng của PDK1 trong tế bào hủy xương.