Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Các gen liên quan đến sự biểu hiện của PD-L1 và PD-L2 trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ
Tóm tắt
Ligand 1 của chết tế bào có lập trình (PD-L1) và ligand 2 (PD-L2) tương tác với protein chết tế bào có lập trình 1 (PD-1) đại diện cho một điểm kiểm soát ức chế miễn dịch, giúp điều hòa sự né tránh miễn dịch và do đó, là mục tiêu quan trọng cho liệu pháp miễn dịch dựa trên sự chặn lại trong điều trị ung thư. Trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC), việc hiểu biết sâu hơn về sinh học đáp ứng với chặn điểm PD-1 và xác định các dấu ấn sinh học để dự đoán phản ứng lâm sàng đối với liệu pháp miễn dịch là điều cần thiết. Do đó, trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi đã mô tả hệ thống biểu hiện của PD-L1 và PD-L2 liên quan đến các gen trong NSCLC. Chúng tôi đã thực hiện phân tích hồi cứu so sánh để xác định các gen liên quan đến biểu hiện mRNA của PD-L1 và PD-L2 trong NSCLC. Để thực hiện điều này, chúng tôi đã xem xét các tập dữ liệu có sẵn từ dự án bách khoa toàn thư tế bào ung thư (CCLE) cho ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (Lung_NSC) và các dự án atlanta gen ung thư (TCGA) cho ung thư biểu mô tuyến phổi (LUAD) và ung thư biểu mô tế bào vảy (LUSC). Phân tích tập dữ liệu CCLE Lung_NSC xác định mối tương quan về biểu hiện giữa PD-L1 và PD-L2. Hơn nữa, chúng tôi đã xác định mối tương quan về biểu hiện giữa 489 gen với PD-L1, 191 gen với PD-L2, và 111 gen với cả hai. PD-L1 và PD-L2 cũng có sự tương quan về biểu hiện trong các tập dữ liệu TCGA LUAD và LUSC. Trong LUAD, chúng tôi đã xác định sự tương quan giữa 257 gen và PD-L1, 914 gen và PD-L2, và 211 gen với cả hai. Trong LUSC, chúng tôi xác định sự tương quan giữa 26 gen và PD-L1, 326 gen và PD-L2, và 13 gen đối với cả hai. Chỉ một vài gen biểu hiện có liên quan đến PD-L1 và PD-L2 qua các tập dữ liệu CCLE và TCGA. Biểu hiện của các gen tham gia vào tín hiệu Interferon gặp sự tương đồng đặc biệt với các gen có liên quan về biểu hiện đối với PD-L1 trong Lung_NSC, PD-L2 trong LUSC, và cả PD-L1 và PD-L2 trong LUAD. Trong LUSC, biểu hiện của PD-L1 và, ít hơn là PD-L2, có mối tương quan với các gen tại nhiễm sắc thể 9p24, cho thấy một vùng tương kết hình học tại nhiễm sắc thể 9p24 như là một yếu tố quan trọng thúc đẩy sự biểu hiện PD-L1 của LUSC. Phân tích mối tương quan biểu hiện của các thụ thể PD-L1 và PD-L2 protein chết tế bào có lập trình 1 (PD-1), phân nhóm tế bào 80 (CD80), và phân tử dẫn hướng ức chế B (RGMB) cho thấy rằng biểu hiện của PD-1 và CD80 có mối tương quan với cả PD-L1 và PD-L2 trong LUAD. Biểu hiện của CD80 có mối tương quan với PD-L2 trong LUSC. Chúng tôi trình bày các dấu hiệu gen liên quan đến sự biểu hiện mRNA của PD-L1 và PD-L2 trong NSCLC, có thể mang lại tầm quan trọng liên quan đến việc hiểu sinh học phản ứng với chặn điểm PD-1 và phát triển các dấu ấn sinh học dựa trên dấu hiệu gen để dự đoán phản ứng lâm sàng đối với liệu pháp miễn dịch.
Từ khóa
#PD-L1 #PD-L2 #ung thư phổi không phải tế bào nhỏ #điểm kiểm soát miễn dịch #liệu pháp miễn dịchTài liệu tham khảo
Chen Z, Fillmore CM, Hammerman PS, Kim CF, Wong KK. Non-small-cell lung cancers: a heterogeneous set of diseases. Nat Rev Cancer. 2014;14(8):535–46. https://doi.org/10.1038/nrc3775.
Meng X, Liu Y, Zhang J, Teng F, Xing L, Yu J. PD-1/PD-L1 checkpoint blockades in non-small cell lung cancer: new development and challenges. Cancer Lett. 2017;405:29–37. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2017.06.033.
Remon J, Chaput N, Planchard D. Predictive biomarkers for programmed death-1/programmed death ligand immune checkpoint inhibitors in non-small cell lung cancer. Curr Opin Oncol. 2016;28(2):122–9. https://doi.org/10.1097/CCO.0000000000000263.
Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, Ready NE, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;373(17):1627–39. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1507643.
Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, Crino L, Eberhardt WE, Poddubskaya E, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;373(2):123–35. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1504627.
Meyers DE, Bryan PM, Banerji S, Morris DG. Targeting the PD-1/PD-L1 axis for the treatment of non-small-cell lung cancer. Curr Oncol. 2018;25(4):e324–34. https://doi.org/10.3747/co.25.3976.
Sharpe AH, Wherry EJ, Ahmed R, Freeman GJ. The function of programmed cell death 1 and its ligands in regulating autoimmunity and infection. Nat Immunol. 2007;8(3):239–45. https://doi.org/10.1038/ni1443.
Jin HT, Ahmed R, Okazaki T. Role of PD-1 in regulating T-cell immunity. Curr Top Microbiol Immunol. 2011;350:17–37. https://doi.org/10.1007/82_2010_116.
Bally AP, Austin JW, Boss JM. Genetic and epigenetic regulation of PD-1 expression. J Immunol. 2016;196(6):2431–7. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1502643.
Francisco LM, Salinas VH, Brown KE, Vanguri VK, Freeman GJ, Kuchroo VK, et al. PD-L1 regulates the development, maintenance, and function of induced regulatory T cells. J Exp Med. 2009;206(13):3015–29. https://doi.org/10.1084/jem.20090847.
Yamazaki T, Akiba H, Iwai H, Matsuda H, Aoki M, Tanno Y, et al. Expression of programmed death 1 ligands by murine T cells and APC. J Immunol. 2002;169(10):5538–45.
Dai S, Jia R, Zhang X, Fang Q, Huang L. The PD-1/PD-Ls pathway and autoimmune diseases. Cell Immunol. 2014;290(1):72–9. https://doi.org/10.1016/j.cellimm.2014.05.006.
Arasanz H, Gato-Canas M, Zuazo M, Ibanez-Vea M, Breckpot K, Kochan G, et al. PD1 signal transduction pathways in T cells. Oncotarget. 2017;8(31):51936–45. https://doi.org/10.18632/oncotarget.17232.
Fife BT, Pauken KE. The role of the PD-1 pathway in autoimmunity and peripheral tolerance. Ann N Y Acad Sci. 2011;1217:45–59. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05919.x.
He J, Hu Y, Hu M, Li B. Development of PD-1/PD-L1 pathway in tumor immune microenvironment and treatment for non-small cell lung cancer. Sci Rep. 2015;5:13110. https://doi.org/10.1038/srep13110.
Rozali EN, Hato SV, Robinson BW, Lake RA, Lesterhuis WJ. Programmed death ligand 2 in cancer-induced immune suppression. Clin Dev Immunol. 2012;2012:656340. https://doi.org/10.1155/2012/656340.
Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, Sharpe AH, Freeman GJ. Programmed death-1 ligand 1 interacts specifically with the B7-1 costimulatory molecule to inhibit T cell responses. Immunity. 2007;27(1):111–22. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2007.05.016.
Xiao Y, Yu S, Zhu B, Bedoret D, Bu X, Francisco LM, et al. RGMb is a novel binding partner for PD-L2 and its engagement with PD-L2 promotes respiratory tolerance. J Exp Med. 2014;211(5):943–59. https://doi.org/10.1084/jem.20130790.
Nie X, Chen W, Zhu Y, Huang B, Yu W, Wu Z, et al. B7-DC (PD-L2) costimulation of CD4(+) T-helper 1 response via RGMb. Cell Mol Immunol. 2017. https://doi.org/10.1038/cmi.2017.17.
Chen L, Han X. Anti-PD-1/PD-L1 therapy of human cancer: past, present, and future. J Clin Invest. 2015;125(9):3384–91. https://doi.org/10.1172/JCI80011.
Garcia-Diaz A, Shin DS, Moreno BH, Saco J, Escuin-Ordinas H, Rodriguez GA, et al. Interferon receptor signaling pathways regulating PD-L1 and PD-L2 expression. Cell Rep. 2017;19(6):1189–201. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2017.04.031.
Pitt JM, Vetizou M, Daillere R, Roberti MP, Yamazaki T, Routy B, et al. Resistance mechanisms to immune-checkpoint blockade in cancer: tumor-intrinsic and -extrinsic factors. Immunity. 2016;44(6):1255–69. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2016.06.001.
Wang A, Wang HY, Liu Y, Zhao MC, Zhang HJ, Lu ZY, et al. The prognostic value of PD-L1 expression for non-small cell lung cancer patients: a meta-analysis. Eur J Surg Oncol. 2015;41(4):450–6. https://doi.org/10.1016/j.ejso.2015.01.020.
Zhang M, Li G, Wang Y, Wang Y, Zhao S, Haihong P, et al. PD-L1 expression in lung cancer and its correlation with driver mutations: a meta-analysis. Sci Rep. 2017;7(1):10255. https://doi.org/10.1038/s41598-017-10925-7.
Abdel-Rahman O. Correlation between PD-L1 expression and outcome of NSCLC patients treated with anti-PD-1/PD-L1 agents: a meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol. 2016;101:75–85. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2016.03.007.
Passiglia F, Bronte G, Bazan V, Natoli C, Rizzo S, Galvano A, et al. PD-L1 expression as predictive biomarker in patients with NSCLC: a pooled analysis. Oncotarget. 2016;7(15):19738–47. https://doi.org/10.18632/oncotarget.7582.
Garon EB, Rizvi NA, Hui R, Leighl N, Balmanoukian AS, Eder JP, et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;372(21):2018–28. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1501824.
Hui R, Garon EB, Goldman JW, Leighl NB, Hellmann MD, Patnaik A, et al. Pembrolizumab as first-line therapy for patients with PD-L1-positive advanced non-small cell lung cancer: a phase 1 trial. Ann Oncol. 2017;28(4):874–81. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx008.
Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csoszi T, Fulop A, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2016;375(19):1823–33. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1606774.
Heigener DF, Reck M. Advanced non-small cell lung cancer: the role of PD-L1 inhibitors. J Thorac Dis. 2018;10(Suppl 13):S1468–73. https://doi.org/10.21037/jtd.2018.01.112.
Pillai RN, Behera M, Owonikoko TK, Kamphorst AO, Pakkala S, Belani CP, et al. Comparison of the toxicity profile of PD-1 versus PD-L1 inhibitors in non-small cell lung cancer: a systematic analysis of the literature. Cancer. 2018;124(2):271–7. https://doi.org/10.1002/cncr.31043.
Zhang M, Feng D, Jing J, Liu H, Zhao S, Zhang Q. PD-L1 protein expression in non-small cell lung cancer based on different immunohistochemical antibodies. J Thorac Dis. 2017;9(5):E470–3. https://doi.org/10.21037/jtd.2017.04.34.
Barretina J, Caponigro G, Stransky N, Venkatesan K, Margolin AA, Kim S, et al. The cancer cell line encyclopedia enables predictive modelling of anticancer drug sensitivity. Nature. 2012;483(7391):603–7. https://doi.org/10.1038/nature11003.
Cancer Genome Atlas Research N, Weinstein JN, Collisson EA, Mills GB, Shaw KR, Ozenberger BA, et al. The cancer genome atlas pan-cancer analysis project. Nat Genet. 2013;45(10):1113–20. https://doi.org/10.1038/ng.2764.
Consortium GT. The genotype-tissue expression (GTEx) project. Nat Genet. 2013;45(6):580–5. https://doi.org/10.1038/ng.2653.
Liberzon A, Birger C, Thorvaldsdottir H, Ghandi M, Mesirov JP, Tamayo P. The molecular signatures database (MSigDB) hallmark gene set collection. Cell Syst. 2015;1(6):417–25. https://doi.org/10.1016/j.cels.2015.12.004.
Subramanian A, Tamayo P, Mootha VK, Mukherjee S, Ebert BL, Gillette MA, et al. Gene set enrichment analysis: a knowledge-based approach for interpreting genome-wide expression profiles. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102(43):15545–50. https://doi.org/10.1073/pnas.0506580102.
Chae YK, Chang S, Ko T, Anker J, Agte S, Iams W, et al. Epithelial-mesenchymal transition (EMT) signature is inversely associated with T-cell infiltration in non-small cell lung cancer (NSCLC). Sci Rep. 2018;8(1):2918. https://doi.org/10.1038/s41598-018-21061-1.
Chen L, Gibbons DL, Goswami S, Cortez MA, Ahn YH, Byers LA, et al. Metastasis is regulated via microRNA-200/ZEB1 axis control of tumour cell PD-L1 expression and intratumoral immunosuppression. Nat Commun. 2014;5:5241. https://doi.org/10.1038/ncomms6241.
Ayers M, Lunceford J, Nebozhyn M, Murphy E, Loboda A, Kaufman DR, et al. IFN-gamma-related mRNA profile predicts clinical response to PD-1 blockade. J Clin Invest. 2017;127(8):2930–40. https://doi.org/10.1172/JCI91190.
Shin DS, Zaretsky JM, Escuin-Ordinas H, Garcia-Diaz A, Hu-Lieskovan S, Kalbasi A, et al. Primary resistance to PD-1 blockade mediated by JAK1/2 mutations. Cancer Discov. 2017;7(2):188–201. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-16-1223.
Zaretsky JM, Garcia-Diaz A, Shin DS, Escuin-Ordinas H, Hugo W, Hu-Lieskovan S, et al. Mutations associated with acquired resistance to PD-1 blockade in melanoma. N Engl J Med. 2016;375(9):819–29. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1604958.
Horn S, Leonardelli S, Sucker A, Schadendorf D, Griewank KG, Paschen A. Tumor CDKN2A-associated JAK2 loss and susceptibility to immunotherapy resistance. J Natl Cancer Inst. 2018;110(6):677–81. https://doi.org/10.1093/jnci/djx271.
Ikeda S, Okamoto T, Okano S, Umemoto Y, Tagawa T, Morodomi Y, et al. PD-L1 is upregulated by simultaneous amplification of the PD-L1 and JAK2 genes in non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2016;11(1):62–71. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2015.09.010.
Harris T, Pan Q, Sironi J, Lutz D, Tian J, Sapkar J, et al. Both gene amplification and allelic loss occur at 14q13.3 in lung cancer. Clin Cancer Res. 2011;17(4):690–9. https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-10-1892.
Luk C, Tsao MS, Bayani J, Shepherd F, Squire JA. Molecular cytogenetic analysis of non-small cell lung carcinoma by spectral karyotyping and comparative genomic hybridization. Cancer Genet Cytogenet. 2001;125(2):87–99.
Pei J, Balsara BR, Li W, Litwin S, Gabrielson E, Feder M, et al. Genomic imbalances in human lung adenocarcinomas and squamous cell carcinomas. Genes Chromosomes Cancer. 2001;31(3):282–7. https://doi.org/10.1002/gcc.1145.
Petersen I, Bujard M, Petersen S, Wolf G, Goeze A, Schwendel A, et al. Patterns of chromosomal imbalances in adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the lung. Cancer Res. 1997;57(12):2331–5.
Weir BA, Woo MS, Getz G, Perner S, Ding L, Beroukhim R, et al. Characterizing the cancer genome in lung adenocarcinoma. Nature. 2007;450(7171):893–8. https://doi.org/10.1038/nature06358.
Achinger-Kawecka J, Clark SJ. Disruption of the 3D cancer genome blueprint. Epigenomics. 2017;9(1):47–55. https://doi.org/10.2217/epi-2016-0111.
Dekker J, Mirny L. The 3D genome as moderator of chromosomal communication. Cell. 2016;164(6):1110–21. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.02.007.
Dixon JR, Selvaraj S, Yue F, Kim A, Li Y, Shen Y, et al. Topological domains in mammalian genomes identified by analysis of chromatin interactions. Nature. 2012;485(7398):376–80. https://doi.org/10.1038/nature11082.
Krijger PH, de Laat W. Regulation of disease-associated gene expression in the 3D genome. Nat Rev Mol Cell Biol. 2016;17(12):771–82. https://doi.org/10.1038/nrm.2016.138.
Lieberman-Aiden E, van Berkum NL, Williams L, Imakaev M, Ragoczy T, Telling A, et al. Comprehensive mapping of long-range interactions reveals folding principles of the human genome. Science. 2009;326(5950):289–93. https://doi.org/10.1126/science.1181369.