Khối U Bạch Huyết Cấp Tính Dương Tính với BCR-ABL1 ở Người Lớn: Sự Liên Quan Giữa PAX5 Hoang Dã Không Có Tổn Thương IKZF1 (Ikaros) Với Thời Gian Sống Không Bệnh Tái Phát Kéo Dài và Tỷ Lệ Tái Phát Tích Lũy Thấp: Nhân Danh Nhóm Công Tác GIMEMA AL.

Blood - Tập 114 - Trang 12 - 2009
Ilaria Iacobucci1, Cristina Papayannidis1, Francesca Paoloni2, Annalisa Lonetti1, Markus Muschen3, Marco Vignetti4, Daniela Cilloni5, Simona Soverini1, Francesca Messa5, Stefania Paolini1, Sabina Chiaretti4, Viviana Guadagnuolo1, Paola Fazi2, Antonella Vitale4, Giovanna Meloni4, Marco Gobbi6, Michele Malagola7, Giuseppe Saglio5, Fabrizio Pane8, Michele Baccarani1
1Department of Hematology/Oncology L. and A. Seràgnoli, University of Bologna, Bologna, Italy
2GIMEMA Data Center, GIMEMA Foundation, Rome, Italy
3Leukemia Research Program, Childrens Hospital Los Angeles, Los Angeles, CA, USA
4Division of Hematology, Department of Cellular Biotechnologies and Hematology, “Sapienza” University of Rome, Rome, Italy
5University at Orbassano, Turin, Department of Clinical and Biological Science, Orbassano, Turin, Italy
6Dipartimento di Ematologia e Oncologia, Università di Genova, Italy, Genova, Italy
7Chair of Hematology, University of Brescia, Brescia, Italy
8Haematology Unit and Dep. of Biochemistry and Medical Biotechnology, CEINGE-Advanced Biotechnology, University of Naples “Federico II”, Naples, Italy

Tóm tắt

Tóm tắt Tóm tắt 12 Đặt Vấn Đề: Gần đây, trong các phân tích toàn bộ bộ gen về những bất thường số lượng bản sao DNA bằng cách sử dụng vi mạch SNP, các biến đổi di truyền nhắm tới PAX5 đã được nhận diện ở trên 30% các trường hợp bệnh bạch cầu cấp tính lymphoblastic ở trẻ em (Mullighan et al. Nature 2008). Tuy nhiên, cho đến nay, sự xuất hiện của các biến đổi PAX5 và mối liên quan lâm sàng của chúng vẫn chưa được điều tra ở người lớn mắc ALL dương tính với BCR-ABL1. Mục Tiêu: Xác định các biến dạng trên 9p liên quan đến PAX5 và tầm quan trọng lâm sàng của chúng ở người lớn mắc ALL dương tính với BCR-ABL1. Bệnh Nhân và Phương Pháp: Chín mươi chiếc tám bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu cấp tính dương tính với BCR-ABL1 mới khởi phát đã được tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng tại cơ sở (n = 15) hoặc tại Nhóm Công Tác Rối Loạn Máu của Ý (n = 74) và sau khi có được sự đồng ý của các bệnh nhân, gen của họ đã được phân tích bằng vi mạch SNP (Affymetrix 250K NspI và SNP 6.0), FISH, PCR gen và tái giải trình tự. Kết Quả: Bằng phân tích vi mạch SNP, chúng tôi xác định được sự mất PAX5 ở 29 bệnh nhân (33%). Trong tất cả các trường hợp, sự thiếu hụt này là hemizygous. Bốn kiểu mẫu khác nhau của việc xóa PAX5 đã được quan sát: 1) sự xóa cục bộ chỉ liên quan đến gen PAX5 trong một trường hợp (3%); 2) các sự mất liên quan chỉ đến một phần của PAX5 và cả các gen telomeric và centromeric trong 11 trường hợp (38%) với kích thước trung bình là 310 kb (biên độ: 101 kb-16,395 kb); 3) các sự xóa rộng hơn liên quan đến toàn bộ vị trí PAX5 và một số lượng thay đổi các gen xung quanh ở 10 bệnh nhân (34%) với kích thước trung bình là 1,999 kb (biên độ: 567 kb-1,208 kb); 4) sự xóa toàn bộ nhiễm sắc thể 9 hoặc 9p ở 7 bệnh nhân (24%). Những sự xóa này có thể dẫn đến sự thiếu hụt PAX5 hoặc sự biểu hiện của các alen PAX5 với hoạt động liên kết DNA hoặc hoạt hóa phiên mã bị suy yếu. Ở một bệnh nhân, sự xóa PAX5 chỉ liên quan đến một tập hợp con của các exon (exon 2-6) dẫn đến một transcript thay thế mã hóa một protein bị cắt ngắn sớm thiếu các miền chức năng PAX5 quan trọng. Để điều tra những hậu quả của sự biến đổi gen PAX5, phương pháp PCR định lượng (q-PCR) đã được sử dụng, cho thấy rằng các biến đổi gen trên 9p13.2 dẫn đến sự giảm biểu hiện có ý nghĩa ở mức transcript của Pax5. Hơn nữa, cả hai nhóm PAX5 bình thường và đã xóa đã được điều tra về đột biến điểm bằng phân tích giải trình tự nhưng chúng tôi không tìm thấy các thay thế nucleotide, cho thấy rằng sự xóa là cơ chế chính gây inactivation PAX5 ở ALL dương tính với BCR-ABL1. Tuy nhiên, khi chúng tôi điều tra mối liên quan giữa các sự xóa PAX5 với kết quả lâm sàng, không phát hiện sự liên quan nào với tình trạng PAX5 (tỷ lệ sống sót toàn bộ: p=0.3294; sống không bệnh, DFS: p=0.9249 và tỷ lệ tái phát tích lũy, CIR: p=0.945), cho thấy rằng các sự xóa PAX5 không liên quan đến kết quả. Hai mươi ba bệnh nhân (26%) có sự xóa cả PAX5 và IKZF1, mã hóa cho yếu tố phiên mã Ikaros. Chúng tôi đã đánh giá sự đóng góp của cả hai biến đổi PAX5 và IKZF1 đến kết quả lâm sàng, phát hiện rằng sự xuất hiện của cả PAX5 bình thường và sự mất IKZF1 có liên quan đến việc giảm DFS (p=0.04) và tỷ lệ tái phát tích lũy CIR cao hơn so với những bệnh nhân có cả IKZF1 và PAX5 bình thường (p = 0.009). Những kết quả này đã được xác nhận qua phân tích đa biến. Kết Luận: Các sự xóa PAX5 là một sự kiện phổ biến ở người lớn mắc ALL dương tính với BCR-ABL1 và thường liên quan đến sự mất IKZF1. Tình trạng di truyền của cả PAX5 và IKZF1 có thể hữu ích để xác định các nhóm bệnh nhân có tiên lượng xấu tại thời điểm chẩn đoán. Được tài trợ bởi: Mạng Lêukemia Châu Âu, AIL, AIRC, FIRB 2006, Chiến lược của Ateneo, GIMEMA Onlus. Công Khai: Không có xung đột lợi ích nào liên quan.

Từ khóa


Thông tin
Thông tin xuất bản

Blood

Tập 114

12

Thông tin tác giả