Tóm tắt
Giới thiệu:
Điều trị đơn thuốc dasatinib đã cho thấy hoạt động lâm sàng ở CML-LBC, tuy nhiên với thời gian đáp ứng hạn chế và thời gian sống sót trung bình (OS) <6 tháng (mos) (Cortes et al 2008 Leukemia). Kết quả của bạch cầu lympho cấp dương tính với Ph đã được cải thiện đáng kể với hyper-CVAD (HCVAD) kết hợp với ức chế tyrosine kinase (TKIs, Ravandi et al Cancer 2015). Mục tiêu của nghiên cứu này là báo cáo về kết quả của bệnh nhân (pts) mắc CML-LBC nhận liệu pháp HCVAD cộng với dasatinib (HCVAD+Dasa) và so sánh với kết quả của bệnh nhân mắc bạch cầu lympho cấp dương tính với Ph nhận cùng loại liệu pháp.
Phương pháp:
Chúng tôi đã xem xét 81 bệnh nhân (CML-LBC, N=19 và bạch cầu lympho cấp dương tính với Ph mới chẩn đoán, N=62) được điều trị bằng HCVAD+Dasa tại cơ sở của chúng tôi trong khoảng thời gian từ tháng 9 năm 2006 đến tháng 3 năm 2016. Các trường hợp CML-LBC mới mà không có CML trước đó hoặc các trường hợp tái phát CML-LBC đã bị loại trừ. Liệu pháp HCVAD+Dasa bao gồm 4 chu kỳ luân phiên của HCVAD và methotrexate (MTX) liều cao / cytarabine (AraC) với 8 lần tiêm MTX/AraC vào tủy sống. Dasa được sử dụng với liều 100mg hàng ngày trong 14 ngày cho khóa 1, và 70mg hàng ngày cho các khóa từ 2 trở đi. Giai đoạn duy trì bao gồm vincristine và steroid bên cạnh Dasa. Các bệnh nhân có bệnh dương tính với CD20 nhận thêm rituximab. Cấy ghép tế bào gốc đồng loại (allo-SCT) được đề xuất theo quyết định của bác sĩ khi có người hiến phù hợp. Thuyên giảm sinh học hoàn toàn (CCyR) được định nghĩa là không có Ph qua karyotyping. Đáp ứng phân tử chính (MMR) được định nghĩa là các bản sao BCR-ABL1 <0.1%, và đáp ứng phân tử hoàn toàn (CMR) là không có bản sao BCR-ABL1 với độ nhạy là 0.01%. OS được tính từ ngày bắt đầu điều trị đến ngày tử vong, hoặc đến lần theo dõi cuối cùng. Thời gian sống không tiến triển (PFS) được tính từ ngày bắt đầu điều trị đến ngày tiến triển của bệnh, hoặc đến lần theo dõi cuối cùng.
Kết quả:
Trong số các bệnh nhân CML-LBC, tuổi trung bình là 49 năm (yrs) (khoảng, 26-76). Chẩn đoán CML ban đầu là giai đoạn mạn tính (N=17, 89%), giai đoạn gia tốc (N=1, 5%), hoặc giai đoạn bùng phát tủy (N=1, 5%). Thời gian trung bình từ chẩn đoán CML ban đầu đến CML-LBC là 9.5 mos (khoảng, 3-257). Mười bảy (89%) bệnh nhân đã từng được điều trị bằng TKIs (9 [47%] imatinib, 6 [32%] nilotinib, 1 [5%] imatinib và nilotinib, 1 [5%] imatinib và bosutinib), trong đó 7 (41%) là kháng thuốc với TKIs. Thời gian điều trị bằng TKI trung bình là 8.3 mos (khoảng, 3.2-37). Hai (11%) bệnh nhân chưa nhận bất kỳ TKIs nào. Một người đã trải qua allo-SCT. Tại thời điểm CML-LBC, 9 (47%) bệnh nhân đang sử dụng imatinib, 7 (37%) với nilotinib, và 1 (5%) với bosutinib. Tại CML-LBC, 11 (58%) có karyotype bất thường, tất cả đều có thêm các bất thường sinh học (ACAs) ngoài Ph. Các đột biến ABL1 được phát hiện ở 8 trong 14 (57%) bệnh nhân được kiểm tra, không có người nào có T315I. Bản sao BCR-ABL1 là p210 ở tất cả bệnh nhân. Trong số các bệnh nhân có bạch cầu lympho cấp dương tính với Ph, 52 (84%) có karyotype bất thường, trong đó 10 (19%) chỉ có Ph và 41 (79%) có Ph với ACAs. p210 và p190 đã được phát hiện ở 13 (21%) và 48 (77%) bệnh nhân, tương ứng. Tỷ lệ đáp ứng hình thái (CR hoặc CRi) tương tự giữa các bệnh nhân mắc CML-LBC (90%) và bạch cầu lympho cấp dương tính với Ph (96%), trong khi bệnh nhân mắc CML-LBC ít có khả năng đạt được đáp ứng phân tử sâu hơn. CCyR đạt được ở 94% so với 95% bệnh nhân mắc CML-LBC so với bạch cầu lympho cấp dương tính với Ph (p = 1). MMR đạt được ở 68% so với 95% bệnh nhân mắc CML-LBC so với bạch cầu lympho cấp dương tính với Ph (p = 0.006). CMR đạt được ở 53% so với 74% bệnh nhân mắc CML-LBC so với bạch cầu lympho cấp dương tính với Ph (p = 0.093, Bảng 1). Mười chín bệnh nhân nhận allo-SCT (CML-LBC, N=8 [42%]; bạch cầu lympho cấp dương tính với Ph, N=11 [18%]). Với thời gian theo dõi trung bình là 133 mos (95% CI: 115-137), 20 (25%) bệnh nhân tái phát và 50 (62%) tử vong. Bệnh nhân mắc CBL-LBC có kết quả sống tương tự so với bệnh nhân mắc bạch cầu lympho cấp dương tính với Ph (PFS 5 năm 50% so với 44% [p = 0.75], OS 5 năm 61% so với 48% [p = 0.74], Hình 1). Tỷ lệ OS 5 năm là 88% và 37% cho bệnh nhân mắc CML-BC có hoặc không có allo-SCT (p = 0.019). Trong số các bệnh nhân mắc bạch cầu lympho cấp dương tính với Ph, không có sự khác biệt về kết quả dựa trên allo-SCT (p = 0.252, Hình 2). Trong số các bệnh nhân mắc bạch cầu lympho cấp dương tính với Ph, kết quả được dự đoán bởi việc đạt được CMR. Tỷ lệ OS 5 năm lần lượt là 63% và 25% (p = 0.002) cho bệnh nhân có CMR và MMR (Hình 3). Theo MVA, allo-SCT dường như dự đoán OS tốt hơn ở CML-LBC (HR 0.20, p = 0.057), trong khi CMR dự đoán OS tốt hơn ở bạch cầu lympho cấp dương tính với Ph (HR 0.37, p = 0.015) (Bảng 2).
Kết luận:
Kết quả điều trị CML-LBC đã được cải thiện với liệu pháp HCVAD+Dasa, đặc biệt ở những bệnh nhân nhận allo-SCT sau đó. Cải thiện thêm có thể đạt được bằng việc sử dụng TKI mới và các tác nhân nhắm mục tiêu.
Các tiết lộ
Kantarjian: Oxford Biomedical: Lương; Janssen: Lương; Delta Fly: Lương; BioAscend: Lương; Aptitute Health: Lương; Abbvie: Lương, Quỹ nghiên cứu; Novartis: Lương, Quỹ nghiên cứu; Jazz: Quỹ nghiên cứu; Immunogen: Quỹ nghiên cứu; Daiichi-Sankyo: Lương, Quỹ nghiên cứu; BMS: Quỹ nghiên cứu; Ascentage: Quỹ nghiên cứu; Amgen: Lương, Quỹ nghiên cứu; Công nghệ sinh học thích ứng: Lương; Actinium: Lương, Thành viên của Hội đồng quản trị hoặc ủy ban tư vấn của một thực thể; Sanofi: Quỹ nghiên cứu; Pfizer: Lương, Quỹ nghiên cứu. Ravandi: Macrogenics: Quỹ nghiên cứu; Orsenix: Tư vấn, Lương, Quỹ nghiên cứu; BMS: Tư vấn, Lương, Quỹ nghiên cứu; Celgene: Tư vấn, Lương; AstraZeneca: Tư vấn, Lương; Xencor: Tư vấn, Lương, Quỹ nghiên cứu; Abbvie: Tư vấn, Lương, Quỹ nghiên cứu; Astellas: Tư vấn, Lương, Quỹ nghiên cứu; Amgen: Tư vấn, Lương, Quỹ nghiên cứu; Jazz Pharmaceuticals: Tư vấn, Lương, Quỹ nghiên cứu. Sasaki: Novartis: Tư vấn, Quỹ nghiên cứu; Otsuka: Lương; Pfizer Nhật: Tư vấn; Daiichi Sankyo: Tư vấn. Jain: AbbVie: Lương, Thành viên của Hội đồng quản trị hoặc ủy ban tư vấn của một thực thể, Quỹ nghiên cứu; Aprea Therapeutics: Quỹ nghiên cứu; Janssen: Lương, Thành viên của Hội đồng quản trị hoặc ủy ban tư vấn; Pharmacyclics: Lương, Thành viên của Hội đồng quản trị hoặc ủy ban tư vấn, Quỹ nghiên cứu; Cellectis: Quỹ nghiên cứu; Genentech: Lương, Thành viên của Hội đồng quản trị hoặc ủy ban tư vấn, Quỹ nghiên cứu; TG Therapeutics: Lương, Thành viên của Hội đồng quản trị hoặc ủy ban tư vấn; Servier: Lương, Thành viên của Hội đồng quản trị hoặc ủy ban tư vấn, Quỹ nghiên cứu; Incyte: Quỹ nghiên cứu; Verastem: Lương, Thành viên của Hội đồng quản trị hoặc ủy ban tư vấn, Quỹ nghiên cứu; ADC Therapeutics: Quỹ nghiên cứu; Fate Therapeutics: Quỹ nghiên cứu; Precision Biosciences: Lương, Thành viên của Hội đồng quản trị hoặc ủy ban tư vấn, Quỹ nghiên cứu; BMS: Quỹ nghiên cứu; Pfizer: Quỹ nghiên cứu; Adaptive Biotechnologies: Lương, Thành viên của Hội đồng quản trị hoặc ủy ban tư vấn, Quỹ nghiên cứu; AstraZeneca: Lương, Thành viên của Hội đồng quản trị hoặc ủy ban tư vấn, Quỹ nghiên cứu; BeiGene: Lương, Thành viên của Hội đồng quản trị hoặc ủy ban tư vấn. Konopleva: Ablynx: Quỹ nghiên cứu; Ascentage: Quỹ nghiên cứu; Cellectis: Quỹ nghiên cứu; Calithera: Quỹ nghiên cứu; Genentech: Tư vấn, Quỹ nghiên cứu; Amgen: Tư vấn; Agios: Quỹ nghiên cứu; AbbVie: Tư vấn, Quỹ nghiên cứu; Eli Lilly: Quỹ nghiên cứu; Stemline Therapeutics: Tư vấn, Quỹ nghiên cứu; Forty-Seven: Tư vấn, Quỹ nghiên cứu; Sanofi: Quỹ nghiên cứu; AstraZeneca: Quỹ nghiên cứu; Rafael Pharmaceutical: Quỹ nghiên cứu; Reata Pharmaceutical Inc.: Bằng sáng chế & tiền bản quyền: bản quyền và tiền bản quyền với bằng sáng chế US 7,795,305 B2 về các hợp chất CDDO và liệu pháp kết hợp, cấp phép cho Reata Pharmaceutical; Kisoji: Tư vấn; F. Hoffmann La-Roche: Tư vấn, Quỹ nghiên cứu. Short: Astellas: Quỹ nghiên cứu; Takeda Oncology: Tư vấn, Lương, Quỹ nghiên cứu; Amgen: Lương; AstraZeneca: Tư vấn. DiNardo: Syros: Lương; MedImmune: Lương; AbbVie: Tư vấn, Lương, Quỹ nghiên cứu; Calithera: Quỹ nghiên cứu; ImmuneOnc: Lương; Jazz: Lương; Celgene: Tư vấn, Lương, Quỹ nghiên cứu; Agios: Tư vấn, Lương, Quỹ nghiên cứu; Notable Labs: Thành viên của Hội đồng quản trị hoặc ủy ban tư vấn của một thực thể; Novartis: Tư vấn; Daiichi Sankyo: Tư vấn, Lương, Quỹ nghiên cứu; Takeda: Lương. Kadia: Abbvie: Lương, Quỹ nghiên cứu; Pfizer: Lương, Quỹ nghiên cứu; Astellas: Quỹ nghiên cứu; JAZZ: Lương, Quỹ nghiên cứu; Genentech: Lương, Quỹ nghiên cứu; Pulmotec: Quỹ nghiên cứu; Incyte: Quỹ nghiên cứu; Celgene: Quỹ nghiên cứu; Cellenkos: Quỹ nghiên cứu; Cyclacel: Quỹ nghiên cứu; BMS: Lương, Quỹ nghiên cứu; Astra Zeneca: Quỹ nghiên cứu; Amgen: Quỹ nghiên cứu; Ascentage: Quỹ nghiên cứu; Novartis: Lương. Garcia-Manero: Merck: Quỹ nghiên cứu; H3 Biomedicine: Quỹ nghiên cứu; AbbVie: Lương, Quỹ nghiên cứu; Genentech: Tư vấn, Thành viên của Hội đồng quản trị hoặc ủy ban tư vấn, Quỹ nghiên cứu; Onconova: Quỹ nghiên cứu; Acceleron Pharmaceuticals: Tư vấn, Lương; Bristol-Myers Squibb: Tư vấn, Quỹ nghiên cứu; Celgene: Tư vấn, Lương, Quỹ nghiên cứu; Astex Pharmaceuticals: Tư vấn, Lương, Quỹ nghiên cứu; Amphivena Therapeutics: Quỹ nghiên cứu; Helsinn Therapeutics: Tư vấn, Lương, Quỹ nghiên cứu; Jazz Pharmaceuticals: Tư vấn; Novartis: Quỹ nghiên cứu. Daver: Karyopharm: Quỹ nghiên cứu; Servier: Quỹ nghiên cứu; Genentech: Quỹ nghiên cứu; AbbVie: Tư vấn, Thành viên của Hội đồng quản trị hoặc ủy ban tư vấn của một thực thể, Quỹ nghiên cứu; Astellas: Tư vấn, Thành viên của Hội đồng quản trị hoặc ủy ban tư vấn, Quỹ nghiên cứu; Novimmune: Quỹ nghiên cứu; Gilead: Tư vấn, Thành viên của Hội đồng quản trị hoặc ủy ban tư vấn, Quỹ nghiên cứu; Amgen: Tư vấn, Thành viên của Hội đồng quản trị hoặc ủy ban tư vấn, Quỹ nghiên cứu; Trovagene: Quỹ nghiên cứu; Fate Therapeutics: Quỹ nghiên cứu; ImmunoGen: Quỹ nghiên cứu; Novartis: Tư vấn, Thành viên của Hội đồng quản trị hoặc ủy ban tư vấn; Celgene: Tư vấn, Thành viên của Hội đồng quản trị hoặc ủy ban tư vấn; Jazz: Tư vấn, Thành viên của Hội đồng quản trị hoặc ủy ban tư vấn; Trillium: Tư vấn, Thành viên của Hội đồng quản trị hoặc ủy ban tư vấn; Syndax: Tư vấn, Thành viên của Hội đồng quản trị hoặc ủy ban tư vấn; Amgen: Tư vấn, Thành viên của Hội đồng quản trị hoặc ủy ban tư vấn; KITE: Tư vấn, Thành viên của Hội đồng quản trị hoặc ủy ban tư vấn; Agios: Tư vấn, Thành viên của Hội đồng quản trị hoặc ủy ban tư vấn; Bristol-Myers Squibb: Tư vấn, Thành viên của Hội đồng quản trị hoặc ủy ban tư vấn, Quỹ nghiên cứu; Daiichi Sankyo: Tư vấn, Thành viên của Hội đồng quản trị hoặc ủy ban tư vấn, Quỹ nghiên cứu; Pfizer: Tư vấn, Thành viên của Hội đồng quản trị hoặc ủy ban tư vấn, Quỹ nghiên cứu. Issa: Celegene: Quỹ nghiên cứu; Syndax: Quỹ nghiên cứu; Novartis: Thành viên của Hội đồng quản trị hoặc ủy ban tư vấn. Cortes: Novartis: Tư vấn, Quỹ nghiên cứu; Pfizer: Tư vấn, Quỹ nghiên cứu; Takeda: Tư vấn, Quỹ nghiên cứu; Sun Pharma: Quỹ nghiên cứu; BioPath Holdings: Tư vấn, Thành viên của Hội đồng quản trị hoặc ủy ban tư vấn, Quỹ nghiên cứu; Telios: Quỹ nghiên cứu; Astellas: Quỹ nghiên cứu; Amphivena Therapeutics: Quỹ nghiên cứu; Arog: Quỹ nghiên cứu; BiolineRx: Tư vấn, Quỹ nghiên cứu; Merus: Quỹ nghiên cứu; Immunogen: Quỹ nghiên cứu; Jazz Pharmaceuticals: Tư vấn, Quỹ nghiên cứu; Daiichi Sankyo: Tư vấn, Quỹ nghiên cứu; Bristol-Myers Squibb: Quỹ nghiên cứu. Jabbour: Pfizer: Khác: Vai trò tư vấn, Quỹ nghiên cứu; Adaptive Biotechnologies: Khác: Vai trò tư vấn, Quỹ nghiên cứu; Takeda: Khác: Vai trò tư vấn, Quỹ nghiên cứu; BMS: Khác: Vai trò tư vấn, Quỹ nghiên cứu; Amgen: Khác: Vai trò tư vấn, Quỹ nghiên cứu; AbbVie: Khác: Vai trò tư vấn, Quỹ nghiên cứu; Genentech: Khác: Vai trò tư vấn, Quỹ nghiên cứu.
