Oleuropein làm giảm tiến triển của bệnh lạc nội mạc tử cung và cải thiện khả năng sinh sản của chuột cái mắc bệnh lạc nội mạc tử cung
Tóm tắt
Bệnh lạc nội mạc tử cung là một bệnh lý sinh sản viêm phụ thuộc estrogen. Do đó, việc làm giảm estrogen hệ thống và sử dụng thuốc chống viêm là phương pháp điều trị hiện tại cho bệnh lạc nội mạc tử cung. Tuy nhiên, các phương pháp điều trị hiện tại cho bệnh lạc nội mạc tử cung có hiệu quả thấp và gây ra các tác dụng phụ ở bệnh nhân. Do đó, nhu cầu về các phương pháp điều trị thay thế nhắm vào các yếu tố đặc hiệu của bệnh lạc nội mạc tử cung là rất cao. Trong bối cảnh này, ERβ được lựa chọn làm mục tiêu có thể điều trị cho lạc nội mạc tử cung nhờ vai trò quan trọng của nó trong sự tiến triển của bệnh. Vì vậy, việc nhắm chọn ERβ mà không ức chế hoạt động của ERα sẽ là một mô hình mới để điều trị bệnh lạc nội mạc tử cung nhằm khắc phục hiệu quả thấp và các tác dụng phụ của liệu pháp hormon điều trị bệnh này.
Hệ thống xét nghiệm hoạt tính ERβ và ERα dựa trên tế bào đã được sử dụng để xác định sản phẩm hóa học ức chế chọn lọc ERβ từ một thư viện các sản phẩm tự nhiên. Mô hình chuột có bệnh lạc nội mạc tử cung được tạo ra bằng phẫu thuật được sử dụng để xác định xem một loại thuốc ức chế ERβ có làm giảm sự tiến triển của bệnh lạc nội mạc tử cung hay không. Chuột có bệnh lạc nội mạc tử cung được chia ngẫu nhiên và sau đó được điều trị bằng đường uống với dung dịch đối chứng hoặc 25 mg/kg oleuropein (mỗi ngày một lần trong 21 ngày), một loại thuốc ức chế ERβ. Thể tích của tổn thương lạc nội mạc hoặc hoạt tính luciferase của các tổn thương lạc nội mạc được kiểm tra để xác định sự phát triển của những tổn thương ngoài tử cung ở chuột có bệnh lạc nội mạc tử cung. Các chất chuyển hóa và mức độ của các enzyme chuyển hóa ở gan và thận được xác định trong huyết thanh của chuột cái được điều trị bằng dung dịch đối chứng và oleuropein (25 mg/kg, mỗi ngày một lần trong 21 ngày) để xác định độ độc hại của oleuropein. Bài kiểm tra quyết định gặp phải in vitro được thực hiện với các tế bào stroma nội mạc tử cung bình thường và tế bào stroma lạc nội mạc tử cung để xác định xem oleuropein có vượt qua sự quyết định ở những bệnh nhân mắc bệnh lạc nội mạc tử cung hay không. Tỷ lệ mang thai và số lượng con cưng của chuột cái C57BL/6 J mắc bệnh lạc nội mạc tử cung được điều trị bằng dung dịch đối chứng hoặc oleuropein (n = 10/group) được xác định sau khi kết hợp với chuột đực. Hồ sơ cytokine trong các tổn thương lạc nội mạc được điều trị bằng dung dịch đối chứng và oleuropein (25 mg/kg) được xác định bằng bộ công cụ Mouse Cytokine Array Kit.
Trong số các sản phẩm tự nhiên, oleuropein ức chế chọn lọc hoạt động ERβ nhưng không ức chế hoạt động ERα in vitro. Điều trị bằng oleuropein đã ức chế sự định vị hạt nhân của ERβ trong các tế bào nội mạc tử cung người khi tiếp xúc với estradiol. Điều trị bằng oleuropein (25 mg/kg) đã làm giảm sự phát triển của tổn thương ngoài tử cung ở chuột (gấp 6,6 lần) và (gấp 6 lần) so với dung dịch đối chứng, bằng cách ức chế sự sinh sản và kích hoạt apoptosis trong các tổn thương lạc nội mạc. Điều trị bằng oleuropein không gây độc cho khả năng sinh sản ở chuột cái. Thêm vào đó, chuột cái có bệnh lạc nội mạc tử cung được điều trị bằng oleuropein có tỷ lệ mang thai cao hơn (100%) so với chuột được điều trị bằng dung dịch đối chứng (70%). Hơn nữa, điều trị bằng oleuropein đã phục hồi một phần tác động của sự quyết định trong các tế bào stroma lạc nội mạc tử cung ở người bị lạc nội mạc tử cung so với dung dịch đối chứng. Chuột cái bị lạc nội mạc tử cung được điều trị bằng oleuropein cho thấy mức độ cytokine do ERβ điều hòa giảm đáng kể trong các tổn thương ngoài tử cung so với chuột được điều trị bằng dung dịch đối chứng, minh họa sự cải thiện tình trạng viêm quá mức ở chuột có bệnh lạc nội mạc tử cung.
Oleuropein là một sản phẩm nutraceutical hứa hẹn và mới mẻ cho liệu pháp không hormone đối với bệnh lạc nội mạc tử cung vì nó ức chế chọn lọc ERβ, nhưng không ức chế ERα, nhằm làm giảm tiến triển của bệnh lạc nội mạc tử cung và cải thiện khả năng sinh sản của chuột cái mắc bệnh lạc nội mạc tử cung.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Abdel-Rahman A, Anyangwe N, Carlacci L, Casper S, Danam RP, Enongene E, Erives G, Fabricant D, Gudi R, Hilmas CJ, Hines F, Howard P, Levy D, Lin Y, Moore RJ, Pfeiler E, Thurmond TS, Turujman S, Walker NJ. The safety and regulation of natural products used as foods and food ingredients. Toxicol Sci. 2011;123(2):333–48.
Ahmed HA, Ali HA, Mutar TF. Protective effects of olive leaf extract against reproductive toxicity of the lead acetate in rats. Environ Sci Pollut Res Int. 2021;28(44):63102–10.
Ahn SH, Monsanto SP, Miller C, Singh SS, Thomas R, Tayade C. Pathophysiology and immune dysfunction in endometriosis. Biomed Res Int. 2015;2015: 795976.
Atanaskova N, Keshamouni VG, Krueger JS, Schwartz JA, Miller F, Reddy KB. MAP kinase/estrogen receptor cross-talk enhances estrogen-mediated signaling and tumor growth but does not confer tamoxifen resistance. Oncogene. 2002;21(25):4000–8.
Attar E, Bulun SE. Aromatase inhibitors: the next generation of therapeutics for endometriosis? Fertil Steril. 2006;85(5):1307–18.
Bankhead P, Loughrey MB, Fernández JA, Dombrowski Y, McArt DG, Dunne PD, McQuaid S, Gray RT, Murray LJ, Coleman HG, James JA, Salto-Tellez M, Hamilton PW. QuPath: open source software for digital pathology image analysis. Sci Rep. 2017;7(1):16878.
Bilotas MA, Olivares CN, Ricci AG, Baston JI, Bengochea TS, Meresman GF, Barañao RI. Interplay between endometriosis and pregnancy in a mouse model. PLoS ONE. 2015;10(4):e0124900–e0124900.
Borjan D, Leitgeb M, Knez Ž, Hrnčič MK. Microbiological and antioxidant activity of phenolic compounds in olive leaf extract. Molecules (Basel, Switzerland). 2020;25(24):5946.
Boss A, Bishop KS, Marlow G, Barnett MP, Ferguson LR. Evidence to support the anti-cancer effect of olive leaf extract and future directions. Nutrients. 2016;8(8):513.
Brosens I, Derwig I, Brosens J, Fusi L, Benagiano G, Pijnenborg R. The enigmatic uterine junctional zone: the missing link between reproductive disorders and major obstetrical disorders? Hum Reprod. 2010;25(3):569–74.
Brosens JJ, Hayashi N, White JO. Progesterone receptor regulates decidual prolactin expression in differentiating human endometrial stromal cells. Endocrinology. 1999;140(10):4809–20.
Bulun SE, Cheng YH, Pavone ME, Yin P, Imir G, Utsunomiya H, Thung S, Xue Q, Marsh EE, Tokunaga H, Ishikawa H, Kurita T, Su EJ. 17Beta-hydroxysteroid dehydrogenase-2 deficiency and progesterone resistance in endometriosis. Semin Reprod Med. 2010;28(1):44–50.
Burns KA, Rodriguez KF, Hewitt SC, Janardhan KS, Young SL, Korach KS. Role of estrogen receptor signaling required for endometriosis-like lesion establishment in a mouse model. Endocrinology. 2012;153(8):3960–71.
Buxani N, Mehta D, Gupta M, Mehta B. Natural products: source of potential drugs. Afr JBasic Appl Sci. 2014;6(6):171–86.
Casamenti F, Stefani M. Olive polyphenols: new promising agents to combat aging-associated neurodegeneration. Expert Rev Neurother. 2017;17(4):345–58.
Cruz-Lozano M, González-González A, Marchal JA, Muñoz-Muela E, Molina MP, Cara FE, Brown AM, García-Rivas G, Hernández-Brenes C, Lorente JA, Sanchez-Rovira P, Chang JC, Granados-Principal S. Hydroxytyrosol inhibits cancer stem cells and the metastatic capacity of triple-negative breast cancer cell lines by the simultaneous targeting of epithelial-to-mesenchymal transition, Wnt/β-catenin and TGFβ signaling pathways. Eur J Nutr. 2019;58(8):3207–19.
de Bock M, Thorstensen EB, Derraik JG, Henderson HV, Hofman PL, Cutfield WS. Human absorption and metabolism of oleuropein and hydroxytyrosol ingested as olive (Olea europaea L.) leaf extract. Mol Nutr Food Res. 2013;57(11):2079–85.
Dodds KN, Beckett EAH, Evans SF, Hutchinson MR. Lesion development is modulated by the natural estrous cycle and mouse strain in a minimally invasive model of endometriosis. Biol Reprod. 2017;97(6):810–21.
Duong BN, Elliott S, Frigo DE, Melnik LI, Vanhoy L, Tomchuck S, Lebeau HP, David O, Beckman BS, Alam J, Bratton MR, McLachlan JA, Burow ME. AKT regulation of estrogen receptor beta transcriptional activity in breast cancer. Can Res. 2006;66(17):8373–81.
Ebert AD, Bartley J, David M. Aromatase inhibitors and cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors in endometriosis: new questions–old answers? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005;122(2):144–50.
Euhus DM, Hudd C, LaRegina MC, Johnson FE. Tumor measurement in the nude mouse. J Surg Oncol. 1986;31(4):229–34.
Fazleabas AT, Brudney A, Chai D, Langoi D, Bulun SE. Steroid receptor and aromatase expression in baboon endometriotic lesions. Fertil Steril. 2003;80(Supplement 2(0)):820–7.
Ferrero S, Gillott DJ, Venturini PL, Remorgida V. Use of aromatase inhibitors to treat endometriosis-related pain symptoms: a systematic review. Reprod Biol Endocrinol RB&E. 2011;9:89.
Fu S, Arráez-Roman D, Segura-Carretero A, Menéndez JA, Menéndez-Gutiérrez MP, Micol V, Fernández-Gutiérrez A. Qualitative screening of phenolic compounds in olive leaf extracts by hyphenated liquid chromatography and preliminary evaluation of cytotoxic activity against human breast cancer cells. Anal Bioanal Chem. 2010;397(2):643–54.
Fujimoto J, Hirose R, Sakaguchi H, Tamaya T. Expression of oestrogen receptor-α and -β in ovarian endometriomata. Mol Hum Reprod. 1999;5(8):742–7.
Gellersen B, Brosens J. Cyclic AMP and progesterone receptor cross-talk in human endometrium: a decidualizing affair. J Endocrinol. 2003;178(3):357–72.
Hagiwara K, Goto T, Araki M, Miyazaki H, Hagiwara H. Olive polyphenol hydroxytyrosol prevents bone loss. Eur J Pharmacol. 2011;662(1):78–84.
Han SJ, Jung SY, Wu SP, Hawkins SM, Park MJ, Kyo S, Qin J, Lydon JP, Tsai SY, Tsai MJ, DeMayo FJ, O’Malley BW. Estrogen receptor beta modulates apoptosis complexes and the inflammasome to drive the pathogenesis of endometriosis. Cell. 2015;163(4):960–74.
Han SJ, Lee JE, Cho YJ, Park MJ, O’Malley BW. Genomic function of estrogen receptor β in endometriosis. Endocrinology. 2019;160(11):2495–516.
Hartz AM, Madole EK, Miller DS, Bauer B. Estrogen receptor beta signaling through phosphatase and tensin homolog/phosphoinositide 3-kinase/Akt/glycogen synthase kinase 3 down-regulates blood-brain barrier breast cancer resistance protein. J Pharmacol Exp Ther. 2010;334(2):467–76.
Hioki T, Tokuda H, Kuroyanagi G, Kim W, Tachi J, Matsushima-Nishiwaki R, Iida H, Kozawa O. Olive polyphenols attenuate TNF-α-stimulated M-CSF and IL-6 synthesis in osteoblasts: suppression of Akt and p44/p42 MAP kinase signaling pathways. Biomed Pharmacother. 2021;141: 111816.
Hsu I, Chuang K-L, Slavin S, Da J, Lim W-X, Pang S-T, O’Brien JH, Yeh S. Suppression of ERβ signaling via ERβ knockout or antagonist protects against bladder cancer development. Carcinogenesis. 2014;35(3):651–61.
Juhasz-Boss I, Fischer C, Lattrich C, Skrzypczak M, Malik E, Ortmann O, Treeck O. Endometrial expression of estrogen receptor beta and its splice variants in patients with and without endometriosis. Arch Gynecol Obstet. 2011;284(4):885–91.
Karaman K, Pala EE, Bayol U, Akman O, Olmez M, Unluoglu S, Ozturk S. Endometriosis of the terminal ileum: a diagnostic dilemma. Case Rep Pathol. 2012;2012: 742035.
Khan S, Khan SA, Luo X, Fattah FJ, Saltarski J, Gloria-McCutchen Y, Lu R, Xie Y, Li Q, Wakeland E, Gerber DE. Immune dysregulation in cancer patients developing immune-related adverse events. Br J Cancer. 2019;120(1):63–8.
Kimura Y, Sumiyoshi M. Olive leaf extract and its main component oleuropein prevent chronic ultraviolet B radiation-induced skin damage and carcinogenesis in hairless mice. J Nutr. 2009;139(11):2079–86.
Klemmt PAB, Carver JG, Kennedy SH, Koninckx PR, Mardon HJ. Stromal cells from endometriotic lesions and endometrium from women with endometriosis have reduced decidualization capacity. Fertil Steril. 2006;85:564–72.
Krege JH, Hodgin JB, Couse JF, Enmark E, Warner M, Mahler JF, Sar M, Korach KS, Gustafsson JA, Smithies O. Generation and reproductive phenotypes of mice lacking estrogen receptor beta. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95(26):15677–82.
Lahlou M. Screening of natural products for drug discovery. Expert Opin Drug Discov. 2007;2(5):697–705.
Le Tutour B, Guedon D. Antioxidative activities of Olea europaea leaves and related phenolic compounds. Phytochemistry. 1992;31(4):1173–8.
Lin Y-H, Chen Y-H, Chang H-Y, Au H-K, Tzeng C-R, Huang Y-H. Chronic niche inflammation in endometriosis-associated infertility: current understanding and future therapeutic strategies. Int J Mol Sci. 2018;19(8):2385.
Lonard DM, Tsai SY, O’Malley BW. Selective estrogen receptor modulators 4-hydroxytamoxifen and raloxifene impact the stability and function of SRC-1 and SRC-3 coactivator proteins. Mol Cell Biol. 2004;24(1):14–24.
Lu H-Y, Zhu J-S, Xie J, Zhang Z, Zhu J, Jiang S, Shen W-J, Wu B, Ding T, Wang S-L. Hydroxytyrosol and oleuropein inhibit migration and invasion via induction of autophagy in ER-positive breast cancer cell lines (MCF7 and T47D). Nutr Cancer. 2021;73(2):350–60.
Madny EH. Efficacy of letrozole in treatment of endometriosis-related pain. Middle East Fertil Soc J. 2014;19(1):64–8.
Matsuzaki S, Uehara S, Murakami T, Fujiwara J, Funato T, Okamura K. Quantitative analysis of estrogen receptor alpha and beta messenger ribonucleic acid levels in normal endometrium and ovarian endometriotic cysts using a real-time reverse transcription-polymerase chain reaction assay. Fertil Steril. 2000;74(4):753–9.
Mohankumar K, Li X, Sung N, Cho YJ, Han SJ, Safe S. Bis-indole-derived nuclear receptor 4A1 (NR4A1, Nur77) ligands as inhibitors of endometriosis. Endocrinology. 2020;161(4):bqaa027.
Naqvi H, Sakr S, Presti T, Krikun G, Komm B, Taylor HS. Treatment with bazedoxifene and conjugated estrogens results in regression of endometriosis in a murine model. Biol Reprod. 2014;90(6):121.
Noble LS, Takayama K, Zeitoun KM, Putman JM, Johns DA, Hinshelwood MM, Agarwal VR, Zhao Y, Carr BR, Bulun SE. Prostaglandin E2 stimulates aromatase expression in endometriosis-derived stromal cells. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(2):600–6.
Ozawa Y, Murakami T, Tamura M, Terada Y, Yaegashi N, Okamura K. A selective cyclooxygenase-2 inhibitor suppresses the growth of endometriosis xenografts via antiangiogenic activity in severe combined immunodeficiency mice. Fertil Steril. 2006;86(4 Suppl):1146–51.
Ozdemir Y, Guven E, Ozturk A. Understanding the characteristics of oleuropein for table olive processing. J Food Process Technol. 2014;5:1–5.
Patricia L. A reflection on legal liabilities of public accountant: phenomenological study in the framework of masculine and feminine values. Int J Adv Res. 2011;5(5):840–8.
Polyzos NP, Fatemi HM, Zavos A, Grimbizis G, Kyrou D, Velasco J-G, Devroey P, Tarlatzis B, Papanikolaou EG. Aromatase inhibitors in post-menopausal endometriosis. Reprod Biol Endocrinol RB&E. 2011;9:90–90.
Schneider CA, Rasband WS, Eliceiri KW. NIH Image to ImageJ: 25 years of image analysis. Nat Methods. 2012;9(7):671–5.
Shepherd JE. Effects of estrogen on congnition mood, and degenerative brain diseases. J Am Pharm Assoc (Wash). 2001;41(2):221–8.
Sirianni R, Chimento A, De Luca A, Casaburi I, Rizza P, Onofrio A, Iacopetta D, Puoci F, Andò S, Maggiolini M, Pezzi V. Oleuropein and hydroxytyrosol inhibit MCF-7 breast cancer cell proliferation interfering with ERK1/2 activation. Mol Nutr Food Res. 2010;54(6):833–40.
Steiner N, Shrem G, Tannus S, Dahan SY, Balayla J, Volodarsky-Perel A, Tan SL, Dahan MH. Effect of GnRH agonist and letrozole treatment in women with recurrent implantation failure. Fertil Steril. 2019;112(1):98–104.
Talhaoui N, Taamalli A, Gómez-Caravaca AM, Fernández-Gutiérrez A, Segura-Carretero A. Phenolic compounds in olive leaves: analytical determination, biotic and abiotic influence, and health benefits. Food Res Int. 2015;77:92–108.
Trukhacheva E, Lin Z, Reierstad S, Cheng Y-H, Milad M, Bulun SE. Estrogen receptor (ER) β regulates erα expression in stromal cells derived from ovarian endometriosis. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(2):615–22.
Tseng JF, Ryan IP, Milam TD, Murai JT, Schriock ED, Landers DV, Taylor RN. Interleukin-6 secretion in vitro is up-regulated in ectopic and eutopic endometrial stromal cells from women with endometriosis. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(3):1118–22.
Tutino V, Caruso MG, Messa C, Perri E, Notarnicola M. Antiproliferative, antioxidant and anti-inflammatory effects of hydroxytyrosol on human hepatoma HepG2 and Hep3B cell lines. Anticancer Res. 2012;32(12):5371–7.
Vissers MN, Zock PL, Katan MB. Bioavailability and antioxidant effects of olive oil phenols in humans: a review. Eur J Clin Nutr. 2004;58(6):955–65.
Vogel P, Kasper Machado I, Garavaglia J, Zani VT, De Souza D, Morelo Dal Bosco S. Polyphenols benefits of olive leaf (Olea europaea L) to human health. Nutr Hosp. 2014;31(3):1427–33.